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Solide Tumoren sind in hohem Maße resistent gegen Chemotherapien und besitzen zahlreiche Mechanismen, um dem körpereigenen Immunsystem zu entgehen. Eine vielversprechende Methode zur Behandlung dieser multiresistenten Tumoren ist eine gezielte Virusinfektion des Tumorgewebes. Diese schafft geeignete Bedingungen für nachfolgende immuntherapeutische Eingriffe. Die beiden Arbeitsgruppen um Florian Kühnel und Thomas Wirth an der Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie der Medizinischen Hochschule Hannover wollen die molekularen und zellulären Grundlagen dieser Viro-Immunansätze untersuchen, um künftig klinisch einsetzbare Therapien entwickeln zu können.
Das Leberzellkarzinom (HCC) ist weltweit eine der häufigsten Tumorerkrankungen. Jährlich erliegen zirka 500.000 Menschen diesem Krebsleiden. Therapien mit Aussicht auf Heilung bestehen nur für einen sehr geringen Anteil der Patienten. Ein Grund dafür ist die besondere Widerstandsfähigkeit des HCC gegenüber den gängigen Chemotherapien. Die Entwicklung alternativer Behandlungsformen ist daher dringend erforderlich.
Einen neuen, attraktiver Ansatz für die Therapie solider Tumoren, wie dem HCC, sehen Forscher in der gezielten Infektion von Tumorgewebe durch spezielle Viren (sogenannte onkolytische Viren). Diese Viren können sich ausschließlich in Tumorgewebe vermehren. Dabei wird das Krebsgewebe zerstört. Gesunde Zellen bleiben unbeschadet. Ein weiterer Vorteil: Onkolytische Viren sind nicht nur in der Lage den Primärtumor zu zerstören, sondern auch im Körper gestreute Absiedelungen – zum Beispiel Lymphknotenmetastasen. Mittlerweile werden mit dieser Strategie auch in klinischen Studien vielversprechende Ergebnisse erzielt.
Neben der direkten krebszerstörenden Wirkung rufen Viren, die sich im Tumor vermehren, auch eine starke gegen den Tumor gerichtete Immunantwort des Körpers hervor. Diese Immunantwort beruht unter anderem darauf, dass die abgetöteten Tumorzellen durch Immunzellen aufgenommen und aufgrund der viralen Bestandteile als signifikante „Gefahrenquelle“ interpretiert werden. Das Immunsystem kann sich nun „merken“, dass die Tumorzellen eine Gefahrenquelle sind und aktiviert Abwehrmechanismen, die sich speziell gegen die Krebszellen richten.
Eine übergeordnete Rolle im Immunsystem spielen die Dendritischen Zellen. Als Wachposten patrouillieren sie durch den Körper und alarmieren die zelluläre Immunantwort, sobald sie fremdartige Partikel – wie zum Beispiel Virenfragmente aufspüren. Um das körpereigene Immunsystem im Kampf gegen den Tumor zu unterstützen, können solche Zellen dem Körper von außen zugeführt werden.
Die Arbeitsgruppe von Dr. Kühnel konnte kürzlich zeigen, dass die Immunantwort gegen den Tumor dann besonders wirksam ist, wenn die Impfung Dendritischer Zellen kombiniert wird mit einer künstlichen herbeigeführten Virus-Infektion des Tumorgewebes. Diese Form der ‚Viro-Immuntherapie’ hemmt sowohl den infizierten Primärtumor in der Leber als auch nicht infizierte Lungenmetastasen in ihrem Wachstum.
Im Rahmen eines von der Wilhelm Sander-Stiftung geförderten Forschungsprojektes nehmen sich die Immunologen nun eine nachgelagerte aber zentrale Abwehrfunktion vor: die Immunantwort der CD8 T-Zellen. Diese weißen Blutzellen, auch Cytotoxische T-Zellen genannt, erkennen neben Virenfragmenten auch krankhaft veränderte Eiweißstoffe – wie etwa die von Krebszellen. Solch entartete oder von Viren befallene Zellen werden von den CD8 T-Zellen zerstört. Benannt sind diese Zellen nach dem Rezeptorprotein CD8 auf ihrer Oberfläche, das bei der Beseitigung krankhaft-veränderter Körperzellen eine wichtige Rolle spielt.
Florian Kühnel und sein Team wollen zum einen den Aufbau der CD8 T-Zellen, die als Reaktion auf die Impfung mit Viren entstandenen sind, im Detail klären. Zum zweiten soll untersucht werden, ob bei einer Viro-Immuntherapie langlebige Gedächtnis-CD8-T-Zellen entstehen. Gedächtnis-CD8-T-Zellen könnten eine bleibende Immunität gegen das Virus und die Krebszellen gewährleisten und bei wiederholtem Kontakt mit Virusfragmenten oder Krebszellen zu einer Erweiterung der tumorspezifischen Immunantwort führen. Insbesondere wollen die Forscher tumorspezifische Gedächtnis-CD8-T-Zellen identifizieren und anschließend deren Aufbau und Funktion im Detail untersuchen. Durch wiederholte Viro-Immuntherapie sollen diese dann vermehrt werden und in ihrer Charakteristik durch pharmakologisch wirkende Stoffe oder Änderungen des Versuchsablaufes so modifiziert werden, dass die Immunantwort gegen den Tumor maximiert werden kann.
„Unsere Erkenntnisse sollen als Grundlage dienen, die Effizienz der Viro-Immuntherapie zu optimieren, um diese Therapieform langfristig als einen weiteren Baustein zur Behandlung des Leberzellkarzinoms etablieren zu können“ erläutert Kühnel.
Die Wilhelm Sander-Stiftung fördert dieses Forschungsprojekt mit rund 200.000 Euro. Stiftungszweck ist die Förderung der medizinischen Forschung, insbesondere von Projekten im Rahmen der Krebsbekämpfung. Seit Gründung der Stiftung wurden insgesamt über 190 Mio. Euro für die Forschungsförderung in Deutschland und der Schweiz bewilligt. Die Stiftung geht aus dem Nachlass des gleichnamigen Unternehmers hervor, der 1973 verstorben ist.
Kontakt (Projektleitung):
Florian Kühnel und Thomas Wirth leiten in der Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie der Medizinischen Hochschule Hannover Arbeitsgruppen mit den Schwerpunkten Virotherapie (Kühnel) und T-Zell-Immunologie (Wirth).
PD Dr. Florian Kühnel
E-Mail: kuehnel.florian@mh-hannover.de
Tel.: +49 (0)511-532-3732/9401
Dr. Thomas Wirth
E-Mail: wirth.thomas@mh-hannover.de
Tel.: +49 (0)511-532 3865
Weitere Informationen zur Stiftung unter:
http://www.wilhelm-sander-stiftung.de
A: Gewebsschnitt aus intaktem Tumorgewebe, B: Gewebsschnitt aus virusbefallenem Tumorgewebe mit deu ...
Quelle: AG PD Dr. Florian Kühnel
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Deutsch
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