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17.04.2018 11:27

DKK Berlin: Nicht nachweisbare minimale Resterkrankung als zukünftiges Ziel bei CLL?

Maren Nienstedt Presse- und Öffentlichkeitsarbeit
AbbVie Deutschland GmbH & Co.KG

    Mit den ersten positiven Studienergebnissen zu intelligenten Kombinationen moderner, hochwirksamer Medikamente – darunter der BCL2-Inhibitor Venetoclax (Venclyxto®) – gerät bei der bislang als unheilbar geltenden Erkrankung das Ziel, eine Reduktion der leukämischen Zellen unter die Nachweisgrenze zu erreichen, immer mehr in den Blickpunkt. Die Kriterien für eine Risikostratifizierung, wie sie für eine optimal auf den einzelnen Patienten zugeschnittene Therapie erforderlich ist, waren zentrales Thema eines von AbbVie unterstützten Satellitensymposiums im Rahmen des 33. Deutschen Krebskongress in Berlin.

    Neuer Prognoseindex für CLL berücksichtigt Zytogenetik

    Traditionell erfolgte die Prognoseabschätzung von CLL-Patienten mit den Staging-Systemen von Binet bzw. Rai1,2, die ausschließlich auf klinischen Parametern und dem Blutbild basieren. Diese konnten Patienten in drei Gruppen mit niedrigem, intermediärem und hohem Progressionsrisiko differenzieren. Heutzutage hätten diese Systeme aus verschiedenen Gründen, u.a. auch aufgrund besserer Therapieoptionen, ihre Trennschärfe verloren, so Dr. Paula Cramer, Klinik für Innere Medizin, Klinikum der Universität zu Köln. In den letzten Jahren hat deshalb ein internationales Konsortium unter Federführung der DCLLSG einen neuen internationalen Prognoseindex für die CLL (CLL-IPI) erarbeitet. 3 In diesem sind neben herkömmlichen Faktoren wie dem Binet- bzw. Rai-Stadium, dem Alter und den β2-Mikroglobulin-Serumwerten die beiden molekularen Parameter IGHV-Mutationsstatus und das Vorliegen einer 17p-Deletion bzw. einer TP53-Mutation (del17p/TP53mut) berücksichtigt.3 Der daraus errechnete Score ermöglicht die Trennung von vier verschiedenen Risikogruppen, deren Mortalitätsrisiko sich deutlich voneinander unterscheidet.3 Das Tool stehe inzwischen auch online und als App zur Verfügung, so Cramer.

    Für die vier Risikogruppen lauten die Empfehlungen: „Low – Do not touch“, „Intermediate – Do not treat (except symptomatic)“, „High – Treat (except asymptomatic)“ und „Very High – Treat in experimental protocol or with non-cytotoxic drugs if possible“. Im letzteren Fall sollte demnach keine Chemo- oder Chemoimmuntherapie angewendet werden, da diese Patienten immer die ungünstige genetische Veränderung del17p/TP53mut aufweisen und nicht von einer Chemoimmuntherapie profitierten. In gewisser Weise fließe diese Risikostratifizierung auch schon in die Therapieauswahl ein, räumt Cramer ein. Beispielsweise seien das klinische Stadium, die körperliche Fitness und das Alter sowie das Vorliegen von einer del17p/TP53mut wichtige Faktoren, die in den Therapiealgorithmen der Onkopedia-Leitlinie berücksichtigt sind.4 So sollen Patienten mit del17p/TP53mut keine Chemoimmuntherapie mehr erhalten, sondern von Beginn an mit modernen Inhibitoren des B-Zell-Rezeptor-Signalweges (BCRi) behandelt werden.4 Für die Behandlung dieser Patienten ist auch der BCL2-Inhibitor Venetoclax zugelassen, wenn es unter einem BCRi zum Progress kommt oder die Patienten für die Therapie mit einem BCRi nicht geeignet sind.5 Beide Präparate zeigen auch bei Patienten mit Mutationen ein gutes Ansprechen.5,6 Mit Venetoclax erreichten Patienten auch nach Versagen einer BCRi-Therapie eine Ansprechrate von 79 %.7 Ähnliches gilt für einen unmutierten IGHV-Status, der unter Chemoimmuntherapien deutlich nachteilig für den Patienten ist8, das Ansprechen auf Venetoclax oder Ibrutinib aber nach bisherigem Wissen nicht beeinflusst.9,10

    Minimale Resterkrankung zum Verschwinden bringen

    Neben der Risikostratifizierung der CLL habe sich auch die Beurteilung des Therapieansprechens weiterentwickelt, sagt Cramer. Hier könne in Zukunft eine nicht nachweisbare minimale Resterkrankung (MRD) − d.h. die Abnahme der leukämischen Zellen auf weniger als eine Zelle pro 10.000 Leukozyten im peripheren Blut − ein Surrogatparameter für das progressionsfreie Überleben werden. Unter Chemoimmuntherapie ist eine Remission inklusive MRD-Negativität mit einer deutlich besseren Prognose assoziiert und erste Ergebnisse lassen für die neuen Therapien einen ähnlichen Zusammenhang vermuten.11,12

    Für die langfristige Prognose nach Beendigung einer Therapie sei es entscheidend, ob Patienten ein niedriges MRD-Niveau oder sogar MRD-Negativität erreicht haben, führte Cramer aus. Hingegen könne man mit einer Dauertherapie mit einem BCRi zwar eine langfristige Krankheitskontrolle, aber relativ selten MRD-negative Remissionen erzielen, erklärte Cramer weiter. In der laufenden Generation von DCLLSG-Studien werde allerdings das Ziel einer Krankheitseradikation mit einer zeitlich limitierten Therapie angestrebt. Basierend auf dem sogenannten sequenziellen „Triple-T-Konzept“ mit einer zielgerichteten und auf den Patienten zugeschnittenen Therapie, die auf eine Beseitigung der minimalen Resterkrankung MRD abzielt (Tailored and Targeted treatment aiming at Total eradication of MRD) würden in mehreren Phase-II Studien verschiedene Kombinationen von einem BCRi (Ibrutinib oder Idelalisib) oder BCL2-Antagonisten (Venetoclax) mit einem Antikörper (Obinutuzumab oder Ofatumumab) getestet.13,14,15 Lediglich zu Beginn erhielten die Patienten noch eine milde Chemotherapie, um eine rasche Abnahme einer hohen Tumorlast zu erreichen (sogenanntes „Debulking“). Die Dauer der Behandlung richte sich nach dem Therapieansprechen und insbesondere dem MRD-Status; bei einer kompletten Remission und zweimalig nachgewiesener MRD-Negativität werde die Therapie beendet.

    Erste vorläufige Ergebnisse zeigen die höchsten MRD-Negativitätsraten für die Kombination aus Bendamustin, Venetoclax und Obinutuzumab: Bei 89 % dieser Patienten, von denen 28 % del17p/TP53mut und 74 % unmutiertes IGHV aufwiesen, war anschließend keine MRD mehr nachweisbar.13 Die Kombinationen aus Bendamustin, Ibrutinib und Obinutuzumab bzw. Bendamustin, Ibrutinib und Ofatumumab erreichten in ähnlichen Patientenkollektiven MRD-Negativität bei 48 % bzw. 7 % der Patienten.14,15

    Wann welche Prognosefaktoren bestimmen?

    Die Zytogenetik und molekulare Genetik, insbesondere das Vorliegen von del17p/TP53mut, solle bei jedem Patienten dann bekannt sein, wenn er als therapiebedürftig erachtet wird, weil sich das unmittelbar auf die Therapie auswirke, so Prof. Dr. Thorsten Zenz, Zentrum für Hämatologie und Onkologie, UniversitätsSpital Zürich. Diese Patienten profitieren nicht von einer Chemoimmuntherapie und sollten bereits in der Erstlinie derzeit einen BCRi und als Zweitlinientherapie Venetoclax erhalten.4 Auch wenn bei einem bereits vorbehandelten Patienten eine neue Therapie nötig wird, sollten diese Untersuchungen wiederholt werden, um das Auftreten neuer, genetisch unterschiedlicher Klone berücksichtigen und die Folgetherapie entsprechend ausrichten zu können.16
    Bereits bei Diagnose – unabhängig davon, ob eine Therapieindikation besteht oder nicht – sei laut Zenz eine Einschätzung des IGHV-Mutationsstatus als wichtigem Prognosefaktor sinnvoll. Dafür könnten als Surrogatparameter die Expression des Markers CD38 oder die Lymphozytenverdopplungszeit herangezogen werden. Darüber hinaus sollte das Vorliegen von NOTCH-Mutationen ermittelt werden, da diese als Risikofaktor für eine Richter-Transformation der CLL gelten.

    Über AbbVie in der Onkologie
    Die Forschungstätigkeiten von AbbVie in der Onkologie konzentrieren sich auf die Erforschung und Entwicklung gezielter Therapien, die Prozessen entgegenwirken, die Krebszellen zum Überleben brauchen. Durch Investitionen in neue Technologien und Herangehensweisen setzt das Unternehmen in einigen der am schwierigsten zu behandelnden Krebsformen neue Maßstäbe, darunter z. B. das Multiple Myelom und die chronische lymphatische Leukämie. Die Pipeline im Bereich Onkologie umfasst eine Vielzahl neuer Moleküle, die in über 20 Krebsformen und Tumorarten im Rahmen klinischer Studien untersucht werden.

    Über AbbVie
    AbbVie (NYSE: ABBV) ist ein globales, forschendes BioPharma‐Unternehmen, das sich der Entwicklung innovativer Therapien für einige der komplexesten und schwerwiegendsten Erkrankungen der Welt verschrieben hat. Mission des Unternehmens ist es, mit seiner Expertise, seinen engagierten Mitarbeitern und seinem Innovationsanspruch die Behandlungsmöglichkeiten in vier Therapiegebieten deutlich zu verbessern: Immunologie, Onkologie, Virologie und Neurowissenschaften. In mehr als 75 Ländern arbeiten AbbVie‐Mitarbeiter jeden Tag daran, die Gesundheitsversorgung für Menschen auf der ganzen Welt voranzutreiben. In Deutschland ist AbbVie an seinem Hauptsitz in Wiesbaden und seinem Forschungs‐ und Produktionsstandort in Ludwigshafen vertreten. Insgesamt beschäftigt AbbVie Deutschland rund 2.600 Mitarbeiter. Weitere Informationen zum Unternehmen finden Sie unter www.abbvie.com und www.abbvie.de. Folgen Sie @abbvie_de auf Twitter oder besuchen Sie unsere Profile auf Facebook oder LinkedIn.

    Kontakt
    AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
    Maren Nienstedt
    Communication Manager Hematology & Oncology
    Mainzer Straße 81
    65189 Wiesbaden
    T: +49 611 1720 ‐ 2382
    E‐Mail: maren.nienstedt@abbvie.com

    Literatur
    1 Binet JL et al. Cancer 1981; 48: 198-206.
    2 Rai KR et al. Blood 1975; 46: 219-34
    3 International CLL-IPI Working Group. Lancet Oncol 2016; 17: 779-90.
    4 https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/chronische-lymphatische-leukae....
    5 Fachinformation Venclyxto®, Stand: April 2017
    6 Farooqui MZ et al. Lancet Oncol. 2015; 16(2): 169-176
    7 Stilgenbauer S et al. Lancet Oncol 2016; 17: 768-78.
    8 Fischer et al. Blood 2016; 127: 208-15.
    9 Jones JA et al. Lancet Oncol. 2018;19(1):65-75
    10 Kipps T et al.2017 International Workshop on CLL (iwCLL). May 14, 2017 Abstract 19.
    11 Kovacs G et al. J Clin Oncol 2016; 34: 3758-65.
    12 Wierda WG et al. ASH 59th Annual Meeting and Exposition; December 9‐12, 2017; Atlanta, GA. (2017), #2130
    13 Cramer P et al. 2017 International Workshop on CLL (iwCLL). May 14, 2017, Abstract 156.
    14 Cramer P et al. Blood 2017, 130:494
    15 von Tresckow J et al. Blood 2016, 128:640
    15 Pospisilova et al.Leukemia (2012) 26, 1458-1461


    Merkmale dieser Pressemitteilung:
    Journalisten, Wissenschaftler
    Medizin
    überregional
    Forschungsergebnisse, Wissenschaftliche Tagungen
    Deutsch


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