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24.10.2012 18:00

Neue Erkenntnisse über Genregulation und Skelettentwicklung

Barbara Bachtler Pressestelle
Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) Berlin-Buch

    Die Patienten haben verkürzte Mittelhand- und Mittelfußknochen und können kleinwüchsig sein. Sie haben eine Skelettfehlbildung, Brachydaktylie Typ E (griech.: kurze Finger). Vor rund drei Jahren hatte Dr. Philipp G. Maass aus der Gruppe von Prof. Friedrich C. Luft vom Experimental and Clinical Research Center (ECRC) des Max-Delbrück-Centrums (MDC) und der Charité, das Gen entdeckt, dessen Fehlregulation dieses Erbleiden auslöst. Jetzt zeigt er zusammen mit Dr. Sylvia Bähring (ECRC), wie das Gen reguliert wird und die Skelettentwicklung und Bildung von Gliedmaßen beeinflusst. Dabei hat er ein neues Prinzip der Genregulation entdeckt (Journal of Clinical Investigation, doi: 10.1172/JCI65508)*.

    Das Gen, das die Skelettfehlbildung Brachydaktylie Typ E auslöst, ist PTHLH (engl. parathyroid hormone like hormone). Es gehört zu einer Gruppe von Genen, die die Knorpelbildung steuern, und dadurch die spätere Skelettform bestimmen. Die Forscher untersuchten zwei Familien, in denen Brachydaktylie Typ E auftritt. Die Patienten haben einzelne verkürzte Knochen der Extremitäten, insbesondere der Finger oder der Zehen, zeigen aber keine weiteren klinischen Symptome. Bisher kennt die Medizin über zehn verschiedene Formen der Brachydaktylie. Sie sind unterschiedlich an Händen, Füßen und Gliedmaßen ausgeprägt und gehen teilweise mit weiteren Krankheiten, wie etwa Bluthochdruck oder geistiger Behinderung, einher.

    Mehrere Erkenntnisse gewonnen
    Das PTHLH-Gen befindet sich auf Chromosom 12, einem der 46 Chromosomen des menschlichen Erbguts. Es beeinflusst maßgeblich das Knorpelwachstum bis zum Ende der Pubertät. Bisher wusste die Forschung jedoch nicht, wie das Gen gesteuert wird. Jetzt haben Dr. Maass und Dr. Bähring zusammen mit Prof. Luft auf Chromosom 12 einen Genregulator (CISTR-ACT) für das PTHLH-Gen entdeckt und dabei mehrere Erkenntnisse gewonnen. Zum einen konnten sie zeigen, dass dieser Regulator in der Lage ist, mit dem PTHLH-Gen über eine Distanz von mehr als 24 Millionen Basenpaaren in Kontakt zu treten. „Die größte bisher gemessene Distanz zwischen Genregulator und Gen auf ein und demselben Chromosom betrug rund eine Million Basenpaare. Zum anderen, tritt der Genregulator CISTR-ACT auch mit einem Gen auf Chromosom 17 (SOX9) in Kontakt. Das ist außergewöhnlich.“, erläutert Dr. Maass. Das hängt damit zusammen, dass sich auf Chromatinebene, einem Verpackungszustand der Chromosomen, zwischen Gen und Genregulator Schleifen ausbilden. „Man kann sich dies als Wollknäuel vorstellen, bei dem die unterschiedlichen Wollfäden Kontaktstellen miteinander haben. Die eine Stelle ist das Gen, die andere der Genregulator. Erst dieser Kontakt steuert manche Gene, wie hier PTHLH, sehr genau in der jeweiligen Gewebeentwicklung“, erklären Dr. Maass und Dr. Bähring. Die Forscher konnten zeigen, dass sich einerseits auf Chromosom 12 riesige Chromatinschleifen bilden, andererseits CISTR-ACT auf Chromosom 12 mit Chromosom 17 kommuniziert.

    Genverlagerung auf verschiedene Chromosomen
    Weiter entdeckten Dr. Maass und Dr. Bähring, dass sich bei den untersuchten Patienten mit Brachydaktylie Typ E das Gen PTHLH durch Brüche auf Chromosom 12 auf verschiedene Chromosomen – 4 oder 8 – verlagert hat. Solche Chromosomenverlagerungen oder Translokationen, wie die Genetik diesen Vorgang nennt, sind erblich. Sie sind häufig die Ursache für Krebserkrankungen oder Erbleiden. Translokationen verändern die Architektur des Genoms. Gene können dabei von ihren Regulatoren getrennt werden und sind dann an anderen Orten im Genom platziert. Diese Ortsverlagerung wirkt sich auf die Genexpression aus, also auf die Produktion von Proteinen, die die Gewebe des Körpers bilden und erhalten. Wie die Forscher jetzt herausfanden, trennen die Translokationen bei den Patienten den Regulator CISTR-ACT und das Gen PTHLH und reduzieren dadurch die PTHLH-Expression während der Knorpelbildung. Dies führt zu einer frühzeitigen Reifung der Knorpelzellen bei der Extremitätenbildung, sodass einzelne Knochen kürzer werden und die Brachydaktylie Typ E entsteht.

    Dogma der Genregulation erweitert
    „Mit diesem Ergebnis haben wir außerdem das Dogma der Genregulation bei monogenen Erbkrankheiten, das heißt, die auf dem Fehler eines Gens basieren, erweitert“ erläutern Dr. Maass und Dr. Bähring. Bisher ging man davon aus, dass Gene von DNA-Genregulatoren in ihrer nächsten Nähe gesteuert werden. Die Forscher wiesen jetzt nach, dass CISTR-ACT neben der Regulatorfunktion auf DNA-Ebene, eine sogenannte lange nicht-codierende RNA (lncRNA) bildet. Diese lncRNAs erforschen Wissenschaftler seit kurzem und schreiben ihnen wichtige Aufgaben bei der Entstehung von Organen, aber auch bei Krankheiten zu. Sie bilden im Gegensatz zu den sogenannten proteinkodierenden Genen kein Protein.

    Im Knorpel der Brachydaktylie Typ E Patienten war mehr dieser lncRNA im Vergleich zu gesunden Personen vorhanden. Es zeigte sich, dass die lncRNA PTHLH und weitere wichtige Gene der Knorpel- und Skelettentwicklung reguliert. Durch den Bruch von Chromosom 12 und der damit verursachten chromosomalen Trennung sind sowohl das proteinbildende Gen PTHLH, als auch die lncRNA fehlreguliert. Dr. Maass und Dr. Bähring haben mit diesem Befund erstmals den Nachweis erbracht, dass ein weit entfernter DNA-Genregulator mit einer lncRNA bei chromosomalen Translokationen ein Erbleiden hervorrufen kann. Das heißt, die chromosomale Trennung von Genen und ihren Regulatoren beeinflusst ein regulatorisches Netzwerk im Zellkern, das auch lncRNAs betrifft. „Chromosomen treffen sich an bestimmten Punkten und tauschen Informationen aus, wobei lncRNAs eine zentrale Rolle spielen. Fehlerhafte Kontakte in diesen Netzwerken beeinflussen biologische Abläufe“, erklärt Dr. Maass. Die Forscher hoffen, dass ihre Ergebnisse zu neuen Erkenntnissen über Krankheiten führen, deren Entstehung bisher noch nicht verstanden ist.

    *A misplaced lncRNA causes brachydactyly in humans
    Philipp G. Maass1,2, Andreas Rump3, Herbert Schulz2, Sigmar Stricker4, Lisanne Schulze1,2, Konrad Platzer3, Atakan Aydin1,2, Sigrid Tinschert3, Mary B. Goldring5, Friedrich C. Luft1,2 and Sylvia Bähring1

    1 Experimental and Clinical Research Center (ECRC), a joint cooperation between the Charité Medical Faculty and the Max Delbrück Center for Molecular Medicine (MDC), Lindenbergerweg 80, 13125 Berlin, Germany
    2 Max Delbrück Center for Molecular Medicine (MDC), Robert-Rössle-Strasse 10, 13125 Berlin, Germany
    3 Institute of Clinical Genetics, Faculty of Medicine Carl Gustav Carus, Technical University, Fetscherstrasse 74, 01307 Dresden, Germany
    4 Development and Disease Group, Max-Planck Institute for Molecular Genetics, Ihnestrasse 73, 14195 Berlin, Germany
    5 Hospital for Special Surgery, Laboratory for Cartilage Biology, Weill Cornell Medical College, Caspary Research Building, 535 E. 70th Street, New York, NY 10021, USA

    Kontakt:
    Barbara Bachtler
    Pressestelle
    Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) Berlin-Buch
    in der Helmholtz-Gemeinschaft
    Robert-Rössle-Straße 10
    13125 Berlin
    Tel.: +49 (0) 30 94 06 - 38 96
    Fax: +49 (0) 30 94 06 - 38 33
    e-mail: presse@mdc-berlin.de
    http://www.mdc-berlin.de/


    Merkmale dieser Pressemitteilung:
    Journalisten, Wissenschaftler
    Biologie, Medizin
    überregional
    Forschungsergebnisse, Wissenschaftliche Publikationen
    Deutsch


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