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Dimere ringförmige Peptide modulieren wirkungsvoll den Zellregulator Ubiquitin
Macrozyklische Peptide sind vielversprechende Kandidaten für Pharmazeutika, aber ein Screening auf diese Stoffe ist schwierig. Wissenschaftler:innen haben nun einen einfaches Hochdurchsatz-Testsystem entwickelt, um ringförmige Proteine zu identifizieren, die an das regulatorische, den Zelltod auslösende Protein Ubiquitin binden. Damit könnte man neue Wirkstoffkandidaten gegen Krebs entwickeln, schreiben sie in der in der Zeitschrift Angewandte Chemie.
Wirkstoffe, die aus Peptiden (kleinen Proteinen) bestehen, sind oft zu groß, um durch die Zellmembran zu gehen. Um solche Peptide kompakter und stabiler – und damit wirksamer – zu machen, erforschen Wissenschaftler:innen deren geschlossenen Varianten, also ringförmige oder makrocyclische Peptide. Pharmazeutika auf der Basis von solchen Peptiden wirken insbesondere auf regulatorische Proteine – und sind damit für die Krebsforschung von großem Interesse.
Ein Screening auf solche Peptide ist jedoch schwierig. „Etablierte Screening-Ansätze erfordern oft eine sehr teure Instrumentierung und eine entsprechende Ausbildung“, sagt Ashram Brik vom Technion-Israel Institute of Technology (Israel), weshalb der Forscher nach alternativen Strategien sucht.
Die Forscher:innen entwickelten eine einfaches Screening-System, das auf kompetitiver Bindung basiert. Dabei werden unbekannte Peptide auf ihre Fähigkeit getestet, ein bekanntes Peptid mit bekannter Bindungsaffinität zu einem Zielprotein zu verdrängen. Gemessen wird die Änderung der Fluoreszenz, die ein an das bekannte Peptid gebundener Fluoreszenzmarker abgibt. Nach Aussage der Gruppe ermöglicht dieser Aufbau ein schnelles, kostengünstiges und einfach zu implementierendes Screening von Peptidbibliotheken mit hohem Durchsatz.
Mit dem Testsystem suchten die Wissenschaftler:innen Peptide, die fest an Ubiquitin binden, ein kleines zelluläres Protein, mit dem Zellen nicht mehr funktionierende Proteine für den Abbau kennzeichnen. Sie identifizierten mehrere Peptide mit hoher Bindungsaffinität, die weiter optimiert werden konnten, um sie funktionaler zu machen.
„Zum Beispiel haben wir die Peptide chemischen Verfahren wie Alkylierung, Arylierung, Oxidation und Dimerisierung unterzogen, dem ersten Schritt zur Herstellung polycyclischer Peptide", sagt Briks. Polycyclische Peptide böten einen entscheidenden Mehrwert als mögliche Wirkstoffkandidaten. Wissenschaftler vermuten, dass ringförmige Peptide stabiler sind als die offene Version und durch ihre kompakte Form leichter in Zellen eindringen.
Die Autor:innen stellten Dimere, also zwei miteinander verbundene Einheiten, von ringförmigen Ubiquitin-bindenden Peptiden her und untersuchten diese erneut auf ihre Affinität zu Ubiquitin. Sie entdeckten stark bindende Kandidaten und untersuchten, ob diese die Krebszelllinien regulieren würden. Ergebnis war, dass die ringförmigen Peptid-Dimere leicht in die Zellen eindrangen und den Zelltod induzierten, und zwar mit höherer Wirksamkeit als das Kontrollpeptid.
Darüber hinaus könnten die neuartigen zirkulären Peptide markiert und als Färbemittel für Ubiquitin mit Antikörper-ähnlichen Eigenschaften verwendet werden, empfehlen die Autor:innen.
Angewandte Chemie: Presseinfo 02/2021
Autor: Ashraf Brik, Technion - Israel Institue of Technology (Israel), https://ashrafbrik.technion.ac.il/
Angewandte Chemie, Postfach 101161, 69451 Weinheim, Germany.
https://doi.org/10.1002/ange.202013392
Dimere ringförmige Peptide
(c) Wiley-VCH
Merkmale dieser Pressemitteilung:
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Chemie
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Forschungsergebnisse, Wissenschaftliche Publikationen
Deutsch
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