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Wissenschaftler des Weizmann Instituts Bestimmen die Räumliche Struktur des Enzyms der Gaucher-Krankheit
Die Entdeckung soll bei der Entwicklung effektiver Therapien für die Erbkrankheit helfen, die hauptsächlich aschkenasische Juden betrifft.
Ein interdisziplinäres Wissenschaftlerteam am Weizmann Institut hat die räumliche Struktur des Enzyms Glucocerebrosidase bestimmt. Mutationen in diesem Enzym sind die Ursache für Morbus Gaucher, einer Erbkrankheit, die vor allem ashkenasische Juden betrifft. Die Studie des Instituts, die kürzlich in EMBO Reports veröffentlicht wurde, könnte zur Entwicklung neuer Therapien zur Behandlung der Krankheit führen.
Morbus Gaucher wurde erstmals 1882 durch den französischen Arzt Philippe Gaucher beschrieben. Typisch sind Schwellung und Vergrößerung von Milz und Leber, sowie Funktionsstörungen dieser Organe. In seltenen Fällen ist auch das Gehirn betroffen. In den zwanziger Jahren des vorigen Jahrhunderts stellte sich heraus, dass die Krankheit durch übermäßige Akkumulation des Fettstoffes (Lipids) Glucosylceramid hervorgerufen wird. In den sechziger Jahren fanden Forscher heraus, dass die Akkumulation durch einen Defekt im Enzym Glucocerebrosidase entsteht, das für den Abbau dieses Lipids zuständig ist und seine Mengen reguliert. In den achtziger Jahren gelang die Isolierung des Gens, das die Herstellung des Enzyms steuert - es wurde nachgewiesen, dass Mutationen auf diesem Gen die Funktion des Enzyms beeinträchtigen und zur Entstehung des Krankheitsbildes führen.
Zu Beginn der neunziger Jahre begann die amerikanische Firma Genzyme mit der Produktion des Enzyms - zunächst aus menschlicher Plazenta, dann durch Genmanipulation. Heute erhalten Tausende von Gaucher-Patienten eine so genannte Enzymsubstitionstherapie, also regelmäßige Injektionen mit dem Enzym. Die jährlichen Kosten für eine solche Therapie liegen pro Patient zwischen $ 100.000 und $ 300.000. Es liegt auf der Hand, dass erschwinglichere Alternativen, wie die, die auf der Grundlage der Weizmann-Studie entwickelt werden könnten, dringend benötigt werden.
Zum Team des Instituts gehörten Prof. Tony Futerman der Abteilung für Biologische Chemie, Prof. Joel Sussman der Abteilung für Strukturelle Biologie und Prof. Israel Silman der Abteilung Neurobiologie, sowie Dr. Michal Harel, Lilly Toker und der Student Hay Dvir.
Der erste Schritt zur Entschlüsselung der räumlichen Struktur eines Enzyms geschieht durch Kristallisierung. Im Fall des Enzyms Glucocerebrosidase stellte die Kristallisierung eine immense Herausforderung dar. Die Forscher des Weizmann Instituts erreichten dies Ziel, nachdem sie einen Teil bestimmter Zuckermoleküle an der Oberfläche des Enzyms entfernten.
Die Struktur bestimmten die Wissenschaftler dann mit Hilfe der Röntgen-Kristallografie - einer Methode, in der das Kristall mit Röntgenstrahlen beschossen wird und die Struktur seiner
Moleküle aus der Brechung der Röntgenstrahlen berechnet werden kann. Die Röntgendaten wurden an der Europäischen Synchrotron Facility im französischen Grenoble gesammelt.
Die Entschlüsselung der Enzymstruktur könnte zur Entwicklung neuer Therapien für Morbus Gaucher führen. Mit der strukturellen Information könnte man ein wirksameres Enzyms entwickeln, das die heutige Enzymersatztherapie verbessern könnte. Es ist sehr wahrscheinlich, dass dieser Ansatz, bis die Entwicklung der Gentherapie für diese Krankheit ausgereift ist, zu weiteren effektiven Behandlungsformen für Morbus Gaucher führen wird. Eine weitere Therapieform, die wahrscheinlich durch die Ergebnisse der Weizmann-Studie vorangetrieben wird, ist die Entwicklung kleiner Moleküle, die das beschädigte Enzym im Körper des Patienten ergänzen und dadurch seine normale Funktion wieder herstellen können.
Die Firma Yeda Research and Development Co., die mit der wirtschaftlichen Umsetzung der Forschungsergebnisse des Weizmann Instituts betraut ist, hat einen Patentantrag für die medizinische Anwendung der Ergebnisse gestellt.
Prof. Futermans Forschung wird vom Nachlass von Ernst und Anni Deutsch - Promotor-Stiftung, Schweiz, der Paul-Godlfrey-Stiftung und der Buddy-Taub-Stiftung unterstützt. Prof. Futerman ist Inhaber des Joseph-Meyerhoff-Lehrstuhls für Biochemie.
Prof. Sussmanns Forschung wird von der Charles-A.-Dana-Stiftung, der Jean-und-Jula-Goldwurm-Gedenkstiftung, dem Helen-und-Milton-A.-Kimmelman-Zentrum für Biomolekulare Struktur und Montage, dem Joseph-und-Ceil-Mazer-Zentrum für strukturelle Biologie und der verstorbenen Sally Schnitzer unterstützt. Prof. Joel Sussman ist Inhaber des Morton-und-Gladys-Pickman-Lehrstuhls für strukturelle Biologie.
Prof. Silmans Forschung wird vom Nella-und-Leon-Benoziyo-Zentrum für Neurowissenschaften, der Charles-A.-Dana-Stiftung, dem Carl-und-Micaela-Einhorn-Dominic-Gehirnforschungsinstitut, und dem Helen-und-Milton-A.-Kimmelman-Zentrum für Biomolekulare Struktur und Montage unterstützt. Prof. Silman ist Inhaber des Bernstein-Mason-Lehrstuhls für Neurochemie.
Das Weizmann Institut in Rehovot, Israel, gehört weltweit zu den führenden multidisziplinären Forschungseinrichtungen. Seine 2500 Wissenschaftler, Studenten, Techniker und anderen Mitarbeiter sind in einem breiten Spektrum naturwissenschaftlicher Forschung tätig. Zu den Forschungszielen des Instituts gehören neue Möglichkeiten im Kampf gegen Krankheit und Hunger, die Untersuchung wichtiger Fragestellungen in Mathematik und Informatik, die Erforschung der Physik der Materie und des Universums und die Entwicklung neuer Werkstoffe und neuer Strategien für den Umweltschutz.
Die Nachrichten des Weizmann-Instituts sind im World Wide Web unter http://www.weizmann.ac.il hinterlegt und ebenfalls unter http://www.eurekalert.org abrufbar.
http://www.wis-wander.weizmann.ac.il
Glucocerebrosidase
None
Glucocerebrosidase
None
Criteria of this press release:
Biology, Chemistry, Information technology, Media and communication sciences
transregional, national
Research results
German
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