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Glioblastome gehören zu den häufigsten und bösartigsten Gehirntumoren. Ganz besonders aggressiv, invasiv und zerstörerisch ist Glioblastoma multiforme - die tödlichste Variante aller Gehirntumoren und eine der tödlichsten Erkrankungen des Menschen überhaupt. Die meisten Patienten überleben auch bei Einsatz der zur Verfügung stehenden Behandlungen, also Operation, Bestrahlung und Chemotherapie, das erste Jahr nach der Diagnose nicht. Professor Dr. Ernst Wagner, Lehrstuhl für Pharmazeutische Biologie-Biotechnologie der Ludwig-Maximilians-Universität (LMU) München, und Kollegen gelang es jetzt, die gefährliche Erkrankung in Mäusen erfolgreich zu bekämpfen. Die Tumoren wurden dabei mit Hilfe eines Moleküls, das vermehrt an der Oberfläche der malignen Zellen vorkommt, getötet. Wie die Wissenschaftler in der online Ausgabe des Fachmagazins "Public Library of Science Medicine" berichten, schleuste dieser Oberflächenrezeptor ein Signal in die Zellen, das deren Selbstmord und andere Immunreaktionen auslöst. Ein an dieser Arbeit nicht beteiligter Forscher würdigte in einem Kommentar die Studie vor allem angesichts fehlender Therapie-alternativen als äußerst viel versprechend und empfahl eine beschleunigte Zulassung der Methode zu klinischen Tests. Sowohl der begleitende Artikel als auch die Originalveröffentlichung gehören zu den "Top Ten" der meist gelesenen Artikel der "Public Library of Science Medicine" in dieser Woche.
Glioblastome sind unter anderem so schlecht zu therapieren, weil ihre Struktur außerordentlich fest ist. So gelangen Wirkstoffe kaum in die Tumoren. "Das Ziel einer Behandlung muss deshalb sein, die zugänglichen Zellen an der Oberfläche der Geschwulst schneller zu töten, als im Inneren neue Krebszellen erzeugt werden können", erklärt Wagner. "Eine wirksame Therapie muss hoch selektiv und sicher sein, aber auch schnell und effizient. Das erreicht man am besten, wenn die Tumorzellen auf mehreren Wegen gleichzeitig angegriffen werden. Denn nur so kann ein erneutes Wachstum der Geschwulst verhindert werden."
All dies scheint den Wissenschaftlern mit ihrem neuen Therapieansatz gelungen - wenn bislang auch nur bei Mäusen mit menschlichen Glioblastomen. Zwar ist bekannt, dass sich Ergebnisse bei den Tieren selten direkt auf den Menschen übertragen lassen. Diese Behandlung ist aber so erfolgreich, dass gute Resultate auch beim Menschen möglich scheinen. Angesichts fehlender Therapieoptionen wäre selbst ein Teilerfolg als großer Fortschritt zu werten.
Glioblastome stammen von Gliazellen ab, die normalerweise Nervenzellen stützen und auch für die Weiterleitung von Signalen wichtig sind. Die Forscher nutzten für die Studie ein Rezeptormolekül, das von gesunden Gliazellen nur wenig produziert wird, bei malignen Zellen aber in großer Zahl auf der Oberfläche vorkommt: Der "Epidermal Growth Factor Receptor", kurz EGFR, ist die zelluläre Bindestelle des Wachstumsfaktors EGF. Veränderungen bei der Expression von EGFR kommen auch bei anderen bösartigen Erkrankungen vor, etwa bei bestimmten Lungen-, Darm- und Hautkrebserkrankungen. Kein Behandlungsansatz, der auf dieses Molekül zielte, brachte bisher allerdings den gewünschten Erfolg. Ausgangspunkt des neuen Verfahrens war EGF, der auch natürlich im Körper vorkommt und sehr selektiv an EGFR - und damit sehr viel häufiger an maligne als an gesunde Zellen - bindet. Bei der Hälfte bis zu einem Drittel der Glioblastom-Zellen ist die Produktion des EGFR um das zehn- bis hundertfache erhöht.
Die Forscher hängten an EGF ein synthetisch hergestelltes, doppelsträngiges RNA-Molekül. Diese Nukleinsäure ist dem Erbmolekül DNA nahe verwandt und wird in verschiedenen Formen verstärkt für den Einsatz gegen eine Reihe unterschiedlicher Leiden getestet. In diesem Fall wurde doppelsträngige RNA gewählt, weil diese bei Zellen ein Signal für eine virale Infektion ist und deshalb den programmierten Zelltod auslösen kann. Die Rechnung ging auf: Das gesamte Konstrukt aus EGF und RNA band an den EGFR. Dieser sitzt nur eine gewisse Zeit an der Oberfläche der Zelle und wird dann wieder von dieser aufgenommen. Auf diesem Weg gelangte auch das immer noch an den Rezeptor gebundene RNA-Molekül ins Zellinnere, wo es eine Reihe von Immunreaktionen auslöste. Der programmierte Zelltod trat in vitro schon etwa eine Stunde nach Beginn der Behandlung auf. Aber auch bei Mäusen mit menschlichen Glioblastomen zeigte sich eine durchschlagende Wirkung nach relativ kurzer Zeit, was wohl auf die hohe Menge an verabreichtem Konstrukt aus RNA und EGF zurückzuführen ist. Die Tumoren bildeten sich komplett zurück, ohne dass schädliche Nebenwirkungen bei gesunden Zellen auftraten. "Wir konnten während und nach der Therapie keine Veränderungen am gesunden Gehirngewebe der Tiere feststellen", so Wagner.
Insgesamt erfüllte die Behandlung also alle wichtigen Voraussetzungen: Sie war schnell, sehr selektiv und sicher. Das hat vermutlich damit zu tun, dass mehrere Abwehrreaktionen gleichzeitig aktiviert werden. So unterdrücken beispielsweise bestimmte Immunfaktoren, die angelockt werden, das Wachstum benachbarter Krebszellen, auch wenn diese keine doppelsträngige RNA gebunden haben. Auf diesem Weg konnten auch Glioblastom-Zellen eliminiert werden, die EGFR nicht vermehrt produzierten. Besonders bemerkenswert war auch, dass sich bei den Mäusen nach der Entfernung der Tumoren selbst ein Jahr später noch keine neue Geschwulst gebildet hatte. Bei menschlichen Glioblastom-Patienten kehren die einmal entfernten Tumoren in der Regel nach kurzer Zeit mit erhöhter Aggressivität zurück. "Vorerst befinden wir uns noch in der Forschungsphase", berichtet Wagner.
"Behandlungen an Glioblastom-Patienten sind also noch nicht geplant." Sollte sich der neue Therapieansatz aber bewähren, könnten sich noch weitere Anwendungsmöglichkeiten eröffnen. So konnten bei Mäusen auch andere Tumoren, etwa bei Brustkrebs, erfolgreich beseitigt werden, wenn es sich dabei um EGFR-überproduzierende Geschwulste handelte. (suwe)
Publikation:
Beide Artikel stammen aus der online Ausgabe des frei zugänglichen Fachmagazins "Public Library of Science Medicine" (http://medicine.plosjournals.org)
"EGF Receptor-Targeted Synthetic Double-Stranded RNA Eliminates Glioblastoma, Breast Cancer, and Adenocarcinoma Tumors in Mice",
Alexei Shir, Manfred Ogris, Ernst Wagner, Alexander Levitzki
"Glioblastoma Multiforme--Treating a Deadly Tumor with Both Strands of RNA", Robert J. Weil
Ansprechpartner:
Prof. Dr. Ernst Wagner
Lehrstuhl für Pharmazeutische Biologie-Biotechnologie,
Abteilung für Pharmazie
Ludwig-Maximilians-Universität München
Tel: 089-2180 -77841
Fax: 089-2180-77798
E-Mail: ernst.wagner@cup.uni-muenchen.de
www.cup.uni-muenchen.de/pb/aks/ewagner
http://medicine.plosjournals.org
http://www.cup.uni-muenchen.de/pb/aks/ewagner
Merkmale dieser Pressemitteilung:
Biologie, Ernährung / Gesundheit / Pflege, Informationstechnik, Medizin
überregional
Forschungsergebnisse
Deutsch
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