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04/21/2005 15:32

Über Protein-Faltung und molekulare Reparaturen

Dr. Christian Jung Stabsreferat Kommunikation
VolkswagenStiftung

Die VolkswagenStiftung bewilligt rund 4,3 Millionen Euro für zehn neue Vorhaben in ihrer Förderinitiative zur molekularen Konformation.

Ob es um die Faltung von Proteinen geht, ob Enzyme DNA-Schäden reparieren oder Bindungen die Zellteilung verhindern - entscheidend für die Funktion biologischer Moleküle ist die genaue räumliche Anordnung ihrer Komponenten und die Dynamik, mit der sich diese Anordnungen verändern. Mit ihrer Förderinitiative "Zusammenspiel von molekularen Konformationen und biologischer Funktion" zielt die VolkswagenStiftung seit 2003 auf Vorhaben, die sich der Kon-trolle, der Analyse und der Modulation solcher Konformationszustände widmen. Für zehn neue Vorhaben in dieser Initiative bewilligt die Stiftung jetzt rund 4,3 Millionen Euro:

1. 500.000 Euro für das Vorhaben "Conformational dynamics and folding of proteins in orde-red porous alumina membranes" von Dr. Christian Hübner vom Fachbereich Physik der U-niversität Halle-Wittenberg; Dr. Cordelia Schiene-Fischer von der Max-Planck-Forschungsstelle für Enzymologie der Proteinfaltung in Halle und Dr. Martin Steinhart, Experimentelle Abteilung II, Max-Planck-Institut für Mikrostrukturphysik in Halle;

2. 523.000 Euro für das Vorhaben "Conformational Adaptations in Response and During Repair of Strongly Double Helix Disturbing DNA Lesions " von Professor Dr. Thomas Carell vom Department für Chemie und Biochemie der Universität München, Professor Dr. Lars-Oliver Essen vom Fach¬bereich Chemie der Universität Marburg und Professor Dr. Gil Sho-ham, The Institute of Chemistry, The Hebrew University of Jerusalem/Israel;

3. 381.500 Euro für das Vorhaben "Understanding and exploiting conformational effects on in-teraction of binding small molecules to the colchicine binding site of tubulin" von Professor Dr. Hans-Günther Schmalz vom Institut für Organische Chemie der Universität Köln; Profes-sor Dr. Hartmut Oschkinat, Abteilung NMR-unterstützte Strukturbiologie am Forschungsin-stitut für Molekulare Pharmakologie in Berlin, und Dr. Dr. Aram Prokop, Campus Vir-chow-Klinikum, Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Onkologie/Hämatologie, Charité - Uni-versitätsmedizin Berlin;

4. 575.000 Euro für das Vorhaben "Conformational Control of Tubulin by Microtubule-Stabilising Agents: a Detailed Look into Epothilones" von Dr. Teresa Carlomagno, Dr. Marc Baldus und Dr. Martin Kollmar, alle Abteilung NMR-basierte Strukturbiologie, Max-Planck-Institut für biophysikalische Chemie in Göttingen, und Professor Dr. Karl-Heinz Altmann vom Institut für Pharmazeutische Wissenschaften, Eidgenössische Technische Hochschule Zü-rich/Schweiz.

Nähere Informationen zu diesen Vorhaben finden Sie im Folgenden -ebenso wie im Anschluss eine Übersicht der weiteren bewilligten Projekte

Zu 1: Falträtsel der Proteine
Damit Proteine biologisch funktionieren, brauchen sie eine besondere dreidimensionale Struktur. In diese Struktur falten sie sich selbst hinein - nicht nur einmal und auch nicht auf einem klaren, eindeutigen Weg, sondern auf vielen unterschiedlichen Falt-Zwischen-Etappen, die schließlich zum korrekt gefalteten Protein führen. Die drei jungen Wissenschaftler aus Halle wollen diese individuellen Falt-Prozesse untersuchen. Das gelingt natürlich nicht in Ensemble-Experimenten, denn dort mitteln sich die Besonderheiten der einzelnen Faltwege heraus. Sie werden deshalb geeignete Modell-Proteine biochemisch synthetisieren und mit künstlichen Nano-Hohlräumen - Kavitäten genannt - verbinden. Dabei wird die Größe der Kavitäten der jeweiligen Fragestellung angepasst: Poren mit einem im Vergleich zum Protein großen Durchmesser dienen dazu, die Faltung und Entfaltung an einzelnen, in den Poren lokalisierten Molekülen zu verfolgen. In Po-ren, deren Durchmesser in der Größenordnung der Proteine im entfalteten Zustand liegt, soll der Einfluss einer räumlichen Beschränkung auf die Proteinfaltung untersucht werden, um die kom-plexeren Verhältnisse zu simulieren, denen eine Polypeptidkette in der Zelle unterliegt. Die Kon-formations-Dynamik während der Faltung und der Entfaltung des Modell-Proteins in diesen Kavi-täten verfolgen sie mit Hilfe von Experimenten zum Einzelmolekül-Energietransfer. Dieses Vor-haben ist "heiß": Es behandelt nicht nur ein zentrales Thema der Biologie, es vereint außerdem Proteinfaltung und Nanotechnologie - und geht damit durchaus noch ungewohnte Wege.

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Kontakte zu Projekt 1

Universität Halle-Wittenberg Fachbereich Physik
Dr. Christian Hübner
Telefon: 03 45/55 - 25329
E-Mail: ch.huebner@physik.uni-halle.de

Max-Planck-Forschungsstelle für Enzymologie der Proteinfaltung Halle
Dr. Cordelia Schiene-Fischer
Telefon: 03 45/55 - 22809
E-Mail: schiene@enzyme-halle.mpg.de

Max-Planck-Institut für Mikrostrukturphysik Halle
Dr. Martin Steinhart
Telefon: 03 45/55 - 82739
E-Mail: steinhart@mpi-halle.de
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Zu 2: Reparaturdienst für die DNA
Unser Genom ist ständigen Angriffen ausgesetzt. Die Zelle und ihre Bausteine werden durch innere und äußere Einflüsse geschädigt, und dies wirkt sich auch auf die Konformation - also die räumliche Anordnung einzelner Atome - des DNA-Doppelstranges aus. Über die Art dieser Ver-änderungen ist wenig bekannt. Bekannt ist allerdings, dass hoch spezialisierte DNA-Reparaturenzyme die Schäden beheben können und während der Arbeit dann oft weitere, zum Teil erhebliche konformationelle Veränderungen in der Doppelhelix erzeugen. Bekannt ist eben-falls, dass die konformationellen Änderungen, die durch Schäden im Doppelstrang erzeugt wer-den, Voraussetzung für die Schadenserkennung sind, während die konformationellen Störun-gen, die während der Reparatur entstehen, die Basis dafür bilden, dass die Enzyme die Schä-den herausschneiden können. Ziel der Wissenschaftler aus München, Marburg und Jerusa-lem ist es, diese konformationellen Änderungen beispielhaft an drei wichtigen Schäden aufzu-klären. Sie werden die Schäden zum Teil in modifizierter Form synthetisieren, in die DNA ein-bauen und die konformationellen Änderungen mit Hilfe von Röntgenstrukturanalysen untersu-chen.

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Kontakte zu Projekt 2

Universität München
Dep. f. Chemie und Biochemie Prof. Dr. Thomas Carell
Telefon: 0 89/21 80 -77750
E-Mail: Thomas.Carell@cup.uni-muenchen.de

Universität Marburg
Fachbereich Chemie
Prof. Dr. Lars-Oliver Essen
Telefon: 0 64 21/28 - 22032
E-Mail: essen@chemie.uni-marburg.de
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Zu 3 und 4: Bindungen fürs Tubulin
Tubulin ist die Hauptkomponente der Mikrotubuli, die ihrerseits eine wichtige Rolle bei der Orga-nisation der Chromosomen während der Zellteilung spielen. Insbesondere bei der Krebs-Chemotherapie werden deshalb oft Arzneien eingesetzt, die die - im Zuge einer Krebserkran-kung oft beschleunigte - Zellteilung hemmen, indem sie die Polymerisation des Tubulins zu Mikrotubuli beeinflussen. An die so genannten alpha-, beta-Tubulin-Untereinheiten binden eine Vielzahl "kleiner organischer Moleküle", darunter auch das Alkaloid Colchicin. Es ist eines der ältesten und prominentesten Tubulin-bindenden Moleküle und wird auch bei der Behandlung von akuter Gicht und mediterranem Fieber eingesetzt; ist allerdings sehr giftig. Eine andere, 1996 entdeckte Gruppe von Antikrebs-Wirkstoffen sind die ebenfalls zytotoxischen Epothilone, die sich zurzeit in der klinischen Erprobung befinden.

Ziel des Vorhabens Nr. 3 ist es, die Wechselwirkung von Tubulin mit Colchicinoiden und ver-gleichbaren Wirkstoffen auf molekularer Ebene besser zu verstehen. Dazu werden die Wissen-schaftler aus Köln und Berlin neue Colchicin-Analoga und andere Tubulin-bindende Moleküle mit Hilfe moderner Methoden synthetisieren, um sie anschließend einer Vielzahl biochemischer und biologischer Untersuchungen zu unterziehen. Ausgewählte Verbindungen sollen mittels röntgenkristallographischer und Hochfeld-NMR-Techniken genauer analysiert werden. Am Ende könnte das Projekt zu einem wesentlich detaillierteren Verständnis der strukturellen Ereignisse und der biologischen Auswirkungen führen, die mit der Bindung kleiner Moleküle an die Colchi-cin-Bindungsstelle des Tubulins einhergehen - und damit die Voraussetzung schaffen für die Entwicklung neuer Wirkstoffe, die die Zellteilung hemmen.

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Kontakte zu Projekt 3

Universität Köln;
Institut für Organische Chemie Prof. Dr. Hans-Günther Schmalz
Telefon: 02 21/4 70 - 3063
E-Mail: Schmalz@uni-koeln.de

Forschungsinstitut für
Molekulare Pharmakologie, Berlin
Prof. Dr. Hartmut Oschkinat
Telefon: 0 30/9 47 93 - 161
E-Mail: oschkinat@fmp-berlin.de

Charité -
Universitätsmedizin Berlin
Dr. Dr. Aram Prokop
Telefon: 0 30/4 50 -559299
E-Mail: aram.prokop@charite.de
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Die Wissenschaftler des Vorhaben Nr. 4 - ein Forscherquartett aus Göttingen und Zürich - widmen sich der durch Epothilone hervorgerufenen konformationellen Änderungen des Tubulins, die ebenfalls die Polymerisation beeinflussen. Konkret geht es um die Zusammenhänge zwi-schen dem Bindungsmodus der Epothilone und der Konformation des Tubulins in Abhängigkeit vom Polymerisationsgrad. Die Forschungsarbeiten - das Vorhaben vereint Ansätze aus Che-mie, Biochemie und Strukturbiologie - sollen zu einem genaueren Verständnis des Bindungs-verhaltens einer Vielzahl Tubulin-bindender Substanzen führen (wie etwa Discodermolid, Lauli-malid, Pelorusid und anderen).

Beide Projekte werden das Verständnis des Bindungsverhaltens vieler Tubulin-bindender Sub-stanzen verbessern - und damit die Voraussetzung schaffen für eine zielgerichtete Synthese neuer, besserer Krebsmedikamente.

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Kontakte zu Projekt 4:

Max-Planck-Institut für biophysikalische Chemie, Göttingen
Dr. Teresa Carlomagno
Telefon: 05 51/2 01 - 2214
E-Mail: taco@nmr.mpibpc.mpg.de

ETH Zürich
Institut für Pharmazeutische Wissenschaften
Prof. Dr. Karl-Heinz Altmann
Telefon: 00 41 44/6 33 - 7390
E-Mail: karl-heinz.altmann@pharma.ethz.ch
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Bewilligt wurden in der Förderinitiative "Zusammenspiel von molekularen Konformatio-nen und biologischer Funktion" weiterhin die folgenden sechs Vorhaben:

5. 543.000 Euro für das Vorhaben "Inducing transmembrane signal transduction by chemical-ly engineered photoswitches" von Professor Dr. Martin Engelhard, Abteilung Physikalische Biochemie, Max-Planck-Institut für molekulare Physiologie, Dortmund, Professor Dr. Heinz-Jürgen Steinhoff vom Fachbereich Physik der Universität Osnabrück und Professor Dr. Friedrich Siebert vom Institut für Molekulare Medizin und Zellforschung der Universität Freiburg;

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Kontakt zu Projekt 5:
Max-Planck-Institut für molekulare Physiologie, Dortmund
Abt. Physikalische Biochemie Prof. Dr. Martin Engelhard Telefon: 02 31/1 33 - 2302
E-Mail: martin.engelhard@mpi-dortmund.mpg.de
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6. 376.500 EUR für das Vorhaben "Modulation of conformational switches controlling the ac-tivity of the oncogenic Aurora-A kinase " von Professor Dr. Athanassios Giannis vom Institut für Organische Chemie, Universität Leipzig, Dr. Carsten Schultz vom Gene Expression Programme und Dr. Elena Conti, Structural & Computational Biology Programme, beide EMBL - Europäisches Laboratorium für Molekularbiologie in Heidelberg;

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Kontakt zu Projekt 6:
Universität Leipzig
Institut für Org. Chemie,
Prof. Dr. Athanassios Giannis
Telefon: 03 41/97 36 -581
E-Mail: giannis@chemie.uni-leipzig.de
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7. 340.000 EUR für das Vorhaben "Control of protein-protein-interactions through confor-mational changes induced by light: photoswitchable ligand molecules for PDZ domains" von Professor Dr. Karola Rück-Braun vom Institut für Chemie der Technischen Univer-sität Berlin sowie Dr. Michael Beyermann, Abteilung Peptid-Chemie und -Biochemie, und Dr. Peter Schmieder, Abteilung NMR-unterstützte Strukturbiologie, beide vom For-schungsinstitut für Molekulare Pharmakologie in Berlin;
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Kontakt zu Projekt 7:
TU Berlin
Institut für Chemie
Prof. Dr. Karola Rück-Braun
Telefon: 0 30/3 14 - 26319
E-Mail: krueck@chem.tu-berlin.de
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8. 519.300 EUR für das Vorhaben "New chemical tools to study protein: protein interactions" von Professor Dr. Rita Bernhardt, Fachrichtung 8.8 - Biochemie der Universität des Saar-landes, Saarbrücken, sowie Dr. Marcellus Ubbink und Dr. Mark Overhand, Leiden Institute of Chemistry, Leiden University/Niederlande;

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Kontakt zu Projekt 8:
Universität des Saarlandes
Fachrichtung 8.8 - Biochemie Prof. Dr. Rita Bernhardt
Telefon: 06 81/3 02 - 4241
E-Mail: ritabern@mx.uni-saaland.de
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9. 293.000 EUR für das Vorhaben "Electric-field control of active site conformation and dyna-mics in heme proteins " von Professor Dr. Peter Hildebrandt und Dr. Daniel Murgida, beide Institut für Chemie der Technischen Universität Berlin, Professor Dr. Fabio Doctorovich, Professor Dr. Dario Estrin und Dr. Sara Bari, alle Inorganic, Analytical and Physical Che-mistry Department, University of Buenos Aires/Argentinien - sowie Professor Dr. Miguel de la Rosa, Department of Plant Biochemistry, University of Sevilla/Spanien;

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Kontakt zu Projekt 9:
TU Berlin
Institut für Chemie
Prof. Dr. Peter Hildebrandt
Telefon: 0 30/3 14 - 21419
E-Mail: hildebrandt@chem.tu-berlin.de
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10. 258.000 EUR für das Vorhaben "Probing the biological function and selectivity of phy-tochrome by tailor-made open-chain oligo-pyrroles " von Professor Dr. Martin Bröring vom Fachbereich Chemie der Universität Marburg und Dr. Nicole Frankenberg-Dinkel vom Institut für Mikrobiologie der Technischen Universität Braunschweig.

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Kontakt zu Projekt 10:
Universität Marburg
Fachbereich Chemie
Prof. Dr. Martin Bröring
Telefon: 0 64 21/28 - 25418
E-Mail: Martin.Broering@chemie.uni-marburg.de
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Der Text der Presse¬information steht im Internet zur Verfügung unter
http://www.volkswagenstiftung.de/presse-news/presse05/21042005.pdf

VolkswagenStiftung
Presse- und Öffentlichkeitsarbeit
Dr. Christian Jung
Telefon: 05 11/83 81 - 380
E-Mail: jung@volkswagenstiftung.de

Kontakt Förderinitiative der VolkswagenStiftung
Dr. Matthias Nöllenburg
Telefon: 05 11/83 81 - 290
E-Mail: noellenburg@volkswagenstiftung.de

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More information:

http://www.volkswagenstiftung.de/presse-news/presse05/21042005.pdf

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Criteria of this press release:
Biology, Chemistry, Information technology, Mathematics, Medicine, Nutrition / healthcare / nursing, Physics / astronomy
transregional, national
Research projects
German

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