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Die Alzheimersche Krankheit ist eine fortschreitende neurodegenerative Erkrankung: Die Funktionsfähigkeit von Nervenzellen löst sich zunehmend auf - betroffene Patienten verlieren ihr Erinnerungs- und Orientierungsvermögen. Eine erfolgreiche Behandlung dieser Krankheit gibt es derzeit nicht. Forscher von der Technischen Universität Dresden und dem Dresdner Max-Planck-Institut für Molekulare Zellbiologie und Genetik (MPI-CBG) haben nun jedoch einen neuen Ansatz entwickelt und erste Erfolge erzielen können: In der Fachzeitschrift SCIENCE beschreiben sie, wie sie Hemmstoffe gegen einen der wichtigsten Auslöser der Alzheimer-Krankheit, das Enzym Beta-Sekretase, in floßartig umher schwimmende Untereinteilungen der Zellmembran, so genannte Rafts, steuern konnten. Dies ist insofern bahnbrechend, als bisherige Ansätze zum Hemmen der Beta-Sekretase dem genauen Wirkungsort dieses Enzyms in der Zelle keinerlei Rechnung trugen, also breit gestreut versuchten zu wirken. Die neuartigen Hemmstoffe hingegen, die sich an Rafts hängen, werden exakt an genau den Ort in der Zelle gebracht, wo die Beta-Sekretasen wirksam werden und zum Ausbrechen der Alzheimer-Krankheit beitragen. (SCIENCE, 25. April 2008)
Charakteristisch für die Alzheimersche Krankheit sind flächenhafte Amyloid-Ablagerungen im Gehirn, so genannte Plaques. Diese Ablagerungen entstehen, wenn das Membranprotein APP (Beta-Amyloid-Precursor-Protein) von dem Enzym Beta-Sekretase zerschnitten wird. An genau dieser Beta-Sekretase haben nun die Forscher um Hans-Joachim Knölker von der TU Dresden und Kai Simons vom MPI-CBG angesetzt: Sie wirklich wirkungsvoll zu hemmen, müsste die effektivste Behandlung der Alzheimer-Krankheit sein oder zumindest eine Verlangsamung des Krankheitsverlaufs darstellen. Doch dazu mussten vorher zwei Fragen geklärt werden: Wo genau in der Zelle spaltet die Beta-Sekretase APP? Und wie findet das dann entstandene kleine kurzkettige Eiweiß Amyloid-Peptid den Weg aus der Zelle heraus, was schließlich zur Bildung der Amyloid-Plaques führt?
Die Antworten sind mittlerweile gefunden: APP-Spaltung kann nur dann stattfinden, wenn APP und die Beta-Sekretase vorher in die Zelle eingeschleust wurden. Dies geschieht über Endozytose, den gleichen Prozess, über den Zellen auch Nährstoffe aufnehmen und externe Signale ins Zellinnere kommunizieren. Danach werden APP und die Beta-Sekretase in ein spezielles Endosom, das frühe Endosom, transportiert, wo APP durch die Beta-Sekretase gespalten wird - dies ist also der entscheidende Ort in der Zelle.
Basierend auf diesen Erkenntnissen wurden bestehende Beta-Sekretase-Hemmer von dem Dresdner Forscherteam nun mit einem Membrananker versehen. Diese modifizierten Beta-Sekretase-Hemmer konnten in den Laboratorien von Professor Knölker am Institut für Organische Chemie der TU Dresden durch Festphasen-Peptidsynthese gezielt hergestellt werden. Der modifizierte Wirkstoff kann in frühe Endosomen transportiert und sein Wirkungsort dadurch auf eine Dimension in der Zelle beschränkt werden. Erste Experimente haben sofort gezeigt, dass diese Endosom-spezifischen Hemmstoffe um ein Vielfaches effektiver sind als die löslichen, bisher auf dem Markt erhältlichen Hemmstoffe - und dies sowohl in Zellkulturen als auch in lebenden Organismen. In einem tierischen Modellorganismus, in dem Alzheimer simuliert wurde, konnte mit dem neuartigen Hemmer die Bildung von Beta-Amyloid in nur vier Stunden auf die Hälfte reduziert werden, während die bisher erhältlichen Hemmstoffe keinerlei Wirkung zeigten.
Die vom Dresdner Forscherteam entwickelte Methode hat ein großes Potenzial für die Entwicklung neuer und wirksamerer Medikamente gegen Alzheimer. Die TU Dresden hat eine seit über vier Jahren laufende Forschungskooperation mit der Firma JADO Technologies in dessen Rahmen diese Entwicklung am Institut für Organische Chemie vorangetrieben wurde. Professor Knölker und Professor Simons sind Mitbegründer der Firma JADO Technologies in Dresden, die nun den Raft-Ansatz für weitere Therapiemöglichkeiten weiterentwickelt.
Angaben zur Originalpublikation:
Lawrence Rajendran, Anja Schneider, Georg Schlechtingen, Sebastian Weidlich, Jonas Ries, Tobias Braxmeier, Petra Schwille, Jörg B. Schulz, Cornelia Schroeder, Mikael Simons, Gary Jennings, Hans-Joachim Knölker, Kai Simons:
Efficient Inhibition of the Alzheimer's Disease b-Secretase by Membrane Targeting
SCIENCE, 25. April 2008
Weitere Informationen:
Professor Hans-Joachim Knölker
Institut für Organische Chemie
TU Dresden
Tel. 0351 463-34659
Fax 0351 463-37030
E-Mail: hans-joachim.knoelker@tu-dresden.de
JADO Technologies GmbH
Charl van Zyl, Geschäftsführer
Tel. 0351 796-3800
Criteria of this press release:
Biology, Chemistry, Information technology, Medicine, Nutrition / healthcare / nursing
transregional, national
Research projects
German
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