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Januar 1997
UNTERSUCHUNG ZEIGT WIE ALTE CHINESISCHE KRAEUTER ALS ALZHEIMER-MEDIKAMENT WIRKEN
REHOVOT, Israel - Eine neue Untersuchung am Weizmann Institut zeigt, wie eine Substanz, die aus einem seit langem in der chinesischen Volksmedizin verwendetes Moos gewonnen wird, ein Hirn-Enzym blockiert, dass bei der Alzheimer Krankheit beteiligt ist. In der Untersuchung, veroeffentlicht in der Januar Ausgabe von Nature Stuctural Biology, loesten die Wissenschaftler die 3-D-Struktur eines Komplexes aus der natuerlichen Substanz Huperzine A (HupA) und dem Hirn-Enzym Acetylcholinesterase (AChE). Die Substanz wurden aus dem Moos Huperzia serrata oder Qian Ceng Ta , das seit Jahrhunderten in China als Medizin verwendet wird extrahiert. Die Struktur zeigt eine vorzuegliche Passgenauigkeit von HupA in das Enzym, welche ein moeglicher Ausgangspunkt fuer eine neue Generation von Alzheimer-Medikamenten mit verbesserter Wirksamkeit sein koennte. "Es ist, als ob diese natuerliche Verbindung ausschliesslich gemacht wurde, um an AChE zu binden (und so das Bestmoegliche zu bewirken)" sagt Untersuchungsleiter Prof. Joel Sussman. 3-D Computer Modell von Huperzine A, extrahiert aus dem chinesichen Heilkraut, eingebettet in das Hirn-Enzym Acetylcholinesterase.
Die Studie wurde von der Studentin Mia Raves mit der Kristallographin Dr. Michal Harel und den Professoren Joel Sussman und Israel Silman am Weizmann Institut durchgefuehrt. Es bestand eine enge Zusammenarbeit mit dem (medizinischen) Chemiker Prof. Alan Kozikowski (Georgetown University in Washington, D.C.), der als erster HupA im Reagenzglas synthetisierte sowie mit dem Chemiker Dr. Yuan-Ping Pang (Mayo Clinic, Jacksonville, Florida), der theoretische Vorhersagen ueber die HupA - AChE - Wechselwirkung gemacht hatte.
Einer Theorie zufolge sind Gedaechtnisschwund und andere kognitive Defizite bei Alzheimer Patienten Folge einer Rueckentwicklung von Nervenzellen, die den Botenstoff Acetylcholin ausschuetten. Der so entstehende Acetylcholin-Mangel wird durch AChE verstaerkt - das Enzym der Acetylcholin im Koerper zerstoert. Zwei von der U.S. Gesundheitsbehoerde zugelassene Alzheimer Medikamente, Tacrine und E2020, wirken durch AChE-Inhibierung. HupA, das ebenfalls die AChE inhibiert, wird gegenwaertig in China (und anderswo) als moegliches Medikament gegen Alzheimer getestet. Die neue Untersuchung - durchgefuehrt mit Roentgenstrukturanalyse - zeigt sehr genau, wie das Enzym durch HupA blockiert wird: HupA schluepft in die aktive Tasche (active site) des Enzyms, in der das Acetylcholin zerstoert wird und rastet dort ein, wo es durch sehr viel schwache chemische Bindungen gehalten wird. So wird die 'Hexelmaschine' des Enzyms ausser Kraft gesetzt, und damit besteht fuer das Acetylcholin keine Gefahr mehr. Laut dem Neurochemiker Prof. Silman " bedeutet eine derart spezifische Bindung, dass HupA auch in geringer Dosierung ein wirksames Medikament sein koennte, wodurch ein geringeres Risiko fuer Nebenwirkungen bestuende." Dieses Risiko ist ohnehin relativ klein, da man HupA fuer nicht toxisch haelt. Die Wissenschaftler arbeiteten mit AChE-Kristallen bester Qualitaet, das aus dem Gewebe des elektrischen Organs des Torpedo-Fisches gewonnen wird, der eine der reichsten Quellen fuer dieses Enzym ist. Weil die Aminosaeuresequenzen von menschlicher- und Torpedo-AChE sehr aehnlich sind, gilt die Torpedo-Struktur als gutes Modell fuer das menschliche Enzym. Die Torpedo-Kristalle wurden mit HupA behandelt und einem gebuendelten Roentgenstrahl ausgesetzt. Aus dem gemessenen Beugungsmuster wurde ein 3-D-Computerbild von AChE - HupA erzeugt.
In den letzten Jahren haben Harel, Silman und Sussman mehrere Studien zur Medikation der Alzheimerschen Krankheit durchgefuehrt. Vor einigen Jahren gelang ihnen die Klaerung der Struktur von AChE. Dieses Enzym hat eine tiefe Einstuelpung, bekannt als 'hydrophober Schlund', in dem Acetylcholin abgebaut wird. Spaeter loesten sie die Struktur von AChE mit Tacrine und fanden heraus, dass Tarcine anstelle von Acetylcholin an die 'active site' bindet. Die Untersuchung des HupA - AChE Komplexes wurde vom U.S. Army Medical, Research and Development Command, dem Helen and Milton A. Kimmelman Center for Biomolecular Structure and Assembly des Weizmann Institutes und durch die Scientific Cooperation of the European Union with Third Mediteranean Countries through the Israeli Ministery of Science unterstuetzt. Prof. Silman, Mitglied des Departments fuer Neurobiologie am Weizmann Institut hat den Bernstein-Mason Lehrstuhl fuer Neurochemie inne. Prof. Sussman und Dr. Harel sind Mitglieder des Departments fuer structurelle Biologie am Weizmann Institut. Sussman steht auch der Protein Data Bank of the Brookhaven National Laboratory in Upton, New York vor.
Fuer Fernsehjournalisten: ueber den Hintergrund der Arbeit steht ein 5 minuetiger Film des Weizmann Instituts zur Verfuegung (Sendequalitaet, Betacam PAL). Der Film zeigt, wie die 3-D-Struktur von AChE gefunden wurde, Bilder aus einem Roentgenkristallographie-Labor, die Professoren Silman und Susman bei der Arbeit, eine Animation von Hirnzellen, aktiviert durch den Neurotransmitter Acetylcholin und das 3-D-Computermodell von AChE.
Bitte verstaendigen Sie uns, wenn sie an einer Kopie interessiert sind.
Wir wuenschen allen ein besonders glueckliches und erfolgreiches 1997!!!
Presseanfragen richten Sie bitten an Luba Vikhanski, Tel. 972 8 934 3855, Israel, E-mail rrluba@weizmann.weizmann.ac.il
Criteria of this press release:
Biology, Information technology, Medicine, Nutrition / healthcare / nursing
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