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Durch den Abbau des Amyloid-Vorläufer-Proteins (APP) entstehen unlösliche Eiweißablagerungen im Gehirn, die sich in der Nähe von Nervenzellen ansammeln und diese schädigen; ein Auslöser für Morbus Alzheimer. Wissenschaftler des Leibniz-Instituts für Altersforschung in Jena konnten die molekulare Struktur der E2-Untereinheit dieses Alzheimer-Proteins aufklären. Sie entdeckten einen Bereich, der evolutionär stark konserviert ist, Metall-Ionen fest bindet und sehr sensibel auf die Art des jeweils gebundenen Ions reagiert. Durch die Bindung kann wie mit einem Schalter zwischen verschiedenen Strukturen von APP hin und her geschaltet werden; ein Mechanismus um die Funktion von APP zu regeln.
Die Zahl von Demenzerkrankungen hat in den letzten Jahren massiv zugenommen. Bereits über 1.2 Millionen Menschen sind in Deutschland an Morbus Alzheimer - der häufigsten Form von Demenz - erkrankt. Sollte in Kürze kein Durchbruch bei der Heilung gelingen, wird sich die Zahl bis zum Jahr 2050 sogar auf etwa 2.3 Millionen erhöhen. Alzheimer wird durch absterbende Nervenzellen im Gehirn verursacht und führt im zunehmend schwereren Verlauf zu einem ganzheitlichen Verlust der intellektuellen Fähigkeiten, wie z.B. Gedächtnis, Lernfähigkeit, Orientierung und Sprache. Als Hauptrisikofaktor gilt das Alter; während in der Altersgruppe der 65- bis 70-Jährigen weniger als 3 Prozent an Alzheimer erkranken, ist im Alter von 80 Jahren ungefähr jeder Fünfte, mit 90 Jahren bereits jeder Dritte davon betroffen. Die Bekämpfung von Morbus Alzheimer in einer Gesellschaft mit stetig wachsender Lebenserwartung ist daher eine besonders große Herausforderung.
Auslöser für Morbus Alzheimer sind u.a. unlösliche Eiweißbestandteile, die sogenannten Beta-Amyloid-Peptide (Aβ-Peptid), die sich vor allem in der Umgebung von Nervenzellen im Gehirn anreichern und diese schädigen. Sie sind Spaltprodukte eines Proteins auf der Membran von Nervenzellen, dem Amyloid-Vorläufer-Protein (APP). Die Abspaltung erfolgt durch Sekretasen (proteinspaltende Enzyme), wobei nur die β- und γ-Sekretasen das neurotoxische Aβ-Peptid freisetzen. Über die räumliche Struktur von APP, dessen biologische Funktion und Regulation ist bisher wenig bekannt. Bekannt ist, dass APP aus drei Abschnitten besteht: einem Transmembran-Teil, der beide Schichten der Zellmembran durchdringt, einem großen extrazellulären Abschnitt, der aus der Zelle herausragt (beinhaltet die sogenannten E1- und E2-Untereinheiten) und einem kleineren Bereich im Innern der Zelle.
Wissenschaftlern des Leibniz-Instituts für Altersforschung – Fritz-Lipmann-Institut (FLI) in Jena ist es nun gelungen, die dreidimensionale Struktur der E2-Untereinheit des Amyloid-Vorläufer-Proteins (APP) zu verfeinern und mittels Röntgenkristallographie im Komplex mit verschiedenen Metall-Ionen aufzuklären. Sie entdeckten dabei eine neue Bindestelle für diese Ionen, welche wahrscheinlich als Sensor für z.B. Kupfer oder Zink fungiert. Ähnlich einem molekularen Schalter führt die Bindung unterschiedlicher Metall-Ionen zu verschiedenen E2-Konformationen (unterschiedliche räumliche Strukturen) und hat somit höchstwahrscheinlich einen Einfluss auf die biologische Funktion des Alzheimer-Proteins APP.
„Wir erhielten überraschend Kristalle mit gebundenen Kupfer- oder Zink-Ionen; ein Indiz für eine bis dato nicht bekannte Metall-Bindestelle in dem untersuchten Bereich“, berichtet Dr. Manuel Than, Arbeitsgruppenleiter am FLI. Im Vergleich zur Metall-Ionen-freien Form wiesen die durch Röntgenkristallographie ermittelten APP-Strukturen auch eine signifikant andere räumliche Struktur auf und waren weniger flexibel als das ungebunde Protein.
Die genauere Untersuchung der neu gefundenen Bindestelle ergab, dass die Ionen-Bindung über eine sehr spezifische Stickstoff-basierte Metall-Koordination erfolgt: Cu2+ wird über die Aminosäureseitenketten von vier Histidinen; Zn2+ über drei solche Histidin-Seitenketten und ein gebundenes Wassermolekül koordiniert. „Durch Sequenzvergleiche der Metall-Bindestelle verschiedener Vertreter aus der APP-Familie konnten wir nachweisen, dass dieser gefundene Bereich evolutionär stark konserviert ist, was uns vermuten lässt, das eine Fehlregulation der E2-Domäne durch Cu2+ und Zn2+ die Funktion von APP beeinträchtigt“, so der Strukturbiologe Than weiter.
Interessanterweise haben verschiedene Studien nachgewiesen, dass die Konzentration von Cu2+ und Zn2+ im Gehirn von Alzheimer-Patienten fehlreguliert ist. Die Jenaer untersuchten deshalb, ob die gefundene Ionen-Bindung auch von physiologischer Bedeutung ist und so möglicherweise einen Einfluss auf die Regulation von APP hat. „Wir haben herausgefunden, dass die Affinität der E2-Untereinheit so stark ist, dass auch Metall-Ionen in sehr geringen Konzentrationen gebunden werden; ein Hinweis für die physiologische Bedeutung der neu entdeckten Metall-Bindestelle“, berichtet Dr. Sven Dahms, Postdoc in der AG Than. Die Messung der Bindungsstärke durch thermodynamische Methoden ergab für Kupfer eine besonders hohe Affinität. Kupfer konkurriert mit Zink um den Bindestellenplatz und vermag Zn2+-Ionen sogar aus der E2-Domäne zu verdrängen.
„Die funktionelle Bedeutung der Metall-Bindestelle ergibt sich aus der hervorgerufenen beträchtlichen Konformationsänderung“, sind sich die beiden FLI-Forscher Than und Dahms sicher. Wie auch in einer Reihe von Protein-biochemischen Experimenten und in Zusammenarbeit mit Berliner Kollegen gezeigt, verhindert die Bindung von Cu2+ und Zn2+ an die E2-Domäne nicht nur die strukturelle Flexibilität von APP, sondern stabilisiert durch eine komplexe Umlagerung der Proteinstruktur auch verschiedene Konformationen. „Man kennt so ein Verhalten bereits von anderen Proteinen, wie zum Beispiel vom Calmodulin, das u.a. als An- und Aus-Schalter im Muskelgewebe auf hohe Calcium-Ionen-Konzentrationen mit einer Konformationsänderung reagiert“, erzählen die Strukturbiologen. „Die Bindung oder Nichtbindung der Metall-Ionen an die E2-Domäne ermöglicht aber eine noch viel komplexere Regulierung von APP über mehrere funktionelle Zustände“.
Mit ihren Ergebnissen haben die Jenaer Forscher einen wichtigen Beitrag zum besseren Verständnis der Ursachen für Alzheimer aufgezeigt. Wenn die Krankheit durch eine Fehlregulation des Schaltmechanismus von APP ausgelöst wird, besteht nun erstmals die Möglichkeit, in einem Struktur-geführten Ansatz nach kleinen Molekülen zu suchen, welche die Metall-abhängigen Konformationen der E2-Domäne gezielt beeinflussen. Die Ergebnisse wurden in der Fachzeitschrift Journal of Molecular Biology veröffentlicht und ein Patent zum biochemischen Screening angemeldet. Stehen entsprechende Kooperationspartner aus der Pharmaindustrie zur Verfügung, kann mit der Suche nach neuen Wirkstoffen begonnen werden.
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Kontakt:
Dr. Kerstin Wagner
Leibniz-Institut für Altersforschung – Fritz-Lipmann-Institut (FLI)
Beutenbergstr. 11, 07745 Jena
Tel.: 03641-656378, Fax: 03641-656335, E-Mail: koordinator@fli-leibniz.de
Originalpublikation:
Dahms SO, Könnig I, Roeser D, Gührs KH, Mayer MC, Kaden D, Multhaup G, Than ME. Metal binding dictates conformation and function of the Amyloid Precursor Protein (APP) E2 domain. J Mol Biol (2012), 416(3), 438-452.
Patent:
Dahms SO, Than ME, Koennig I, Roeser D. Amyloid precursor protein E2 domain and uses thereof. Pending US Patent.
http://www.leibniz-transfer.de/einrichtungen/gesundheit-und-biodiversitaet/leibniz-institut-fuer-altersforschung-fritz-lipmann-institut-e-v-fli/app-e2/
Hinweis:
Das zur Verfügung gestellte Bildmaterial darf nur im Zusammenhang mit dieser Pressemitteilung genutzt werden. (Quelle u.a. panthermedia.net)
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Hintergrundinfo
Morbus Alzheimer ist eine Erkrankung des Gehirns, die mit irreversiblen morphologischen und biochemischen Veränderungen einhergeht. Im fortschreitenden Verlauf führt Morbus Alzheimer zur zunehmenden Verschlechterung der kognitiven Leistungsfähigkeit, eng verbunden mit einer Abnahme der täglichen Aktivitäten, Verhaltensauffälligkeiten und neuropsychologischen Symptomen. Die Krankheit wurde erstmals von dem deutschen Neurologen Alois Alzheimer beschrieben und ist bis heute nicht heilbar. Das Lebensalter stellt den Hauptrisikofaktor dar, um an Alzheimer zu erkranken.
Die Erkrankung wird durch Ablagerungen unlöslicher Eiweißbestandteile im Gehirn ausgelöst, die in der Umgebung von Nervenzellen sogenannte Plaques bilden und die Nervenzellen schädigen. Hauptbestandteil der Plaques ist das beta-Amyloid-Peptid (Aβ), das durch enzymatische Spaltung aus dem Amyloid-Vorläufer-Protein (Amyloid-Precursor-Protein, APP) entsteht. Über die zellbiologischen und physiologischen Funktionen von APP und dessen Spaltprodukten ist bisher wenig bekannt. APP wird in fast allen Zellen des Gehirns produziert, vor allem in Regionen, die für die Gedächtnisbildung wichtig sind.
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Das Leibniz-Institut für Altersforschung – Fritz-Lipmann-Institut (FLI) in Jena ist das erste deutsche Forschungsinstitut, das sich seit 2004 der biomedizinischen Altersforschung widmet. Über 330 Mitarbeiter aus 25 Nationen forschen zu molekularen Mechanismen von Alterungsprozessen und altersbedingten Krankheiten. Näheres unter http://www.fli-leibniz.de.
Zur Leibniz-Gemeinschaft gehören zurzeit 86 Forschungsinstitute und Serviceeinrichtungen für die Forschung sowie drei assoziierte Mitglieder. Die Ausrichtung der Leibniz-Institute reicht von den Natur-, Ingenieur- und Umweltwissenschaften über die Wirtschafts-, Sozial- und Raumwissenschaften bis hin zu den Geisteswissenschaften. Leibniz-Institute arbeiten strategisch und themenorientiert an Fragestellungen von gesamtgesellschaftlicher Bedeutung. Bund und Länder fördern die Institute der Leibniz-Gemeinschaft daher gemeinsam. Näheres unter http://www.leibniz-gemeinschaft.de.
http://www.fli-leibniz.de - Homepage des Leibniz-Instituts für Altersforschung - Fritz-Lipmann-Institut (FLI) Jena
Das Amyloid-Vorläufer-Protein (APP) spielt eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Morbus Alzheim ...
"Grafik: S.O. Dahms / FLI"
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Criteria of this press release:
Journalists, Scientists and scholars
Biology, Chemistry, Medicine, Nutrition / healthcare / nursing
transregional, national
Research results, Scientific Publications
German
Das Amyloid-Vorläufer-Protein (APP) spielt eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Morbus Alzheim ...
"Grafik: S.O. Dahms / FLI"
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