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Das Burkitt-Lymphom ist ein bösartiger, rasch wachsender Tumor, der aus einer Unterart der weißen Blutzellen, den B-Lymphozyten des Immunsystems, entsteht und häufig innere Organe sowie das Zentrale Nervensystem befällt. Jetzt haben Dr. Sandrine Sander und Prof. Klaus Rajewsky vom Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) Berlin-Buch ein neues Schlüsselelement identifiziert, das die Immunzellen zu bösartigen Lymphomzellen umfunktioniert. Sie entwickelten ein Mausmodell, das grosse Ähnlichkeit zum Burkitt-Lymphom des Menschen hat und mit dem neue Therapiestrategien zur Behandlung der Erkrankung entwickelt werden können (Cancer Cell, http://dx.doi.org/10.1016/j.ccr.2012.06.012)*.
Das Burkitt-Lymphom ist vornehmlich eine Tumorerkrankung des Kindesalters, die besonders häufig in Äquatorialafrika und Südamerika vorkommt. Dieser Tumor entwickelt sich in den Keimzentren der Lymphorgane (Peyer`sche Platten im Darm, Lymphknoten und Milz). Am Anfang steht dabei der Kontakt von reifen B-Zellen mit einem Fremdstoff (Antigen). Diese B-Zellen modifizieren ihr Erbgut (DNA) im weiteren Verlauf, um eine hochspezifische Antwort gegen das Antigen bilden zu können. Hierbei spielt der B-Zell-Rezeptor (B-cell-receptor = BCR), ein Antikörper, eine entscheidende Rolle. Damit er das jeweilige Antigen optimal erkennen und eine angemessene Immunantwort einleiten kann, müssen die DNA-Abschnitte, die die Bauanleitung für den Antikörper enthalten, modifiziert und neu geordnet werden. Bei diesen Prozessen entstehen Brüche in der DNA, die aufgrund fehlerhafter Reparaturmechanismen zu genetischen Veränderungen führen können, die ein erhebliches Risiko für eine Krebserkrankung mit sich bringen.
So ist seit langem bekannt, dass im Burkitt-Lymphom Fehler in der Behebung dieser DNA- Strangbrüche zu einem Positionswechsel (Translokation) des c-MYC Onkogens führen. Dieses Gen steuert die Zellteilung und daher ist seine Expression in normalen Zellen engmaschig kontrolliert. Ist dieses Gen aufgrund einer Translokation fehlreguliert, teilen sich die betroffenen Zellen ungebremst. Sie sterben jedoch auch vermehrt ab, da eine fehlerhafte Expression von c-MYC den programmierten Zelltod (Apoptose) einleitet. Eine alleinige Fehlregulation von c-MYC ist daher nicht in der Lage, eine Zelle zur Krebszelle zu machen. Damit ein Burkitt-Lymphom entsteht, müssen die Lymphozyten zusätzliche Veränderungen tragen, die ihr Absterben verhindern.
Vor einigen Jahren konnte Prof. Rajewsky mit seinen Mitarbeitern zeigen, dass ein Enzym, kurz PI3K genannt, entscheidend für das Überleben von reifen B-Zellen ist. Es aktiviert einen Signalweg, der Zellwachstum steuert und dem programmierten Zelltod entgegenwirkt. Dr. Sander und Prof. Rajewsky haben bei ihrer jetzt veröffentlichten Arbeit auf dieses Wissen zurückgegriffen und in Mäusen ein Zusammenwirken von c-MYC und PI3K in der Tumorentstehung untersucht. Sie konnten zeigen, dass PI3K das Schlüsselelement im Burkitt-Lymphom ist, welches c-MYC befähigt, Lymphozyten in Lymphomzellen umzuwandeln, die sich ununterbrochen teilen und dem programmierten Zelltod entgehen.
Da jedoch nicht jede B Zelle, die c-MYC und PI3K ausprägt, zur Lymphomzelle wird, vermuten die Forscher, dass noch weitere genetische Veränderungen bei der Entstehung des Burkitt-Lymphoms von Bedeutung sind, wie sie sie auch tatsächlich in ihrem Mausmodell gefunden haben. Eine Arbeit von Prof. Louis Staudt (National Cancer Institute, Bethesda, Maryland, USA), die zeitgleich in der Fachzeitschrift Nature (DOI: 10.1038/nature11378) veröffentlicht wurde, bestätigt diese Vermutung. Prof. Staudt konnte zeigen, dass Burkitt-Lymphom Patienten neben Mutationen, die zur Aktivierung des PI3K-Signalwegs führen, auch Veränderungen anderer Gene besitzen, die den Veränderungen in der Maus gleichen.
„Zusätzlich zur Fehlregulation von c-MYC ist die Aktivierung des PI3K Signalwegs ein Schlüsselelement bei der Entstehung des Burkitt-Lymphoms", betonen Dr. Sander und Prof. Rajewsky. „Die Hemmung dieses Signalwegs könnte daher ein wirksamer Ansatz für die Behandlung des Burkitt-Lymphoms sein.“
*Synergy between PI3K signalling and MYC in Burkitt lymphomagenesis
Sandrine Sander,1,2 Dinis P. Calado,1,2 Lakshmi Srinivasan,1 Karl Köchert,2 Baochun Zhang,1 Maciej Rosolowski,3 Scott J. Rodig,4 Karlheinz Holzmann,5 Stephan Stilgenbauer,6 Reiner Siebert,7 Lars Bullinger,6 and Klaus Rajewsky 1,2,#
1 Program of Cellular and Molecular Medicine, Children's Hospital, and Immune Disease Institute, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA
2 Max Delbrück Center for Molecular Medicine, Berlin-Buch 13092, Germany
3 Institute for Medical Informatics, Statistics and Epidemiology, University of Leipzig, Leipzig 04107, Germany;
4 Department of Pathology, Brigham and Women's Hospital, Boston, MA 02115, USA
5 Microarray Core Facility, University of Ulm, Ulm 89081, Germany
6 Department of Internal Medicine III, University Hospital of Ulm, Ulm 89081, Germany
7 Institute of Human Genetics, University Hospital Schleswig-Holstein Campus Kiel/Christian-
Albrechts University Kiel, Kiel 24105, Germany;
Kontakt:
Barbara Bachtler
Pressestelle
Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) Berlin-Buch
in der Helmholtz-Gemeinschaft
Robert-Rössle-Straße 10
13125 Berlin
Tel.: +49 (0) 30 94 06 - 38 96
Fax: +49 (0) 30 94 06 - 38 33
e-mail: presse@mdc-berlin.de
http://www.mdc-berlin.de/
Criteria of this press release:
Journalists, Scientists and scholars
Biology, Medicine
transregional, national
Research results, Scientific Publications
German
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