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Viele Krebserkrankungen des Blutes und der Lymphknoten sind mit einer Chemo- oder Strahlentherapie allein nicht heilbar. Es muss deshalb ein zusätzlicher Wirkmechanismus eingesetzt werden, um die Krebszellen zu vernichten, die einer konventionellen Therapie entgangen sind. Privatdozent Dr. Dr.med Thomas Luft des Universitätsklinikum Heidelberg untersucht daher die Heilmechanismen und Komplikationen der allogenen Stammzell-Transplantation. Bei diesem Verfahren wird das Immunsystem des Spenders in den Heilungsprozess einbezogen. Die allogene Stammzell-Transplantation kann somit für Patienten mit unheilbaren Krebserkrankungen eine Chance darstellen, die Krankheit dauerhaft zu überwinden.
Die mit dem Stammzelltransplantat übertragenen Immunzellen des Spenders beginnen nach einer kurzen Eingewöhnungsphase, Gewebemerkmale des Empfängers als fremd zu erkennen und dagegen zu reagieren. Weil sich diese Immunreaktion des Spenders aber vor allem gegen Blut- und Immunzellen des Spenders richtet, kommt es dazu, dass das neue, vom Spender kommende Immunsystem das alte, patienteneigene Immunsystem verdrängt. Auf diese Weise werden auch bösartige Zellen des Patienten-Immunsystems beseitigt, wozu im Prinzip alle Leukämie-, Lymphom- und Myelomerkrankungen gehören. Diese heilende Immunantwort heißt „Graft-versus-leukemia Reaktion“, oder GVL.
Allerdings beschränkt sich diese Immunreaktion der Spenderzellen bei etwa 40% der Patienten nicht auf Knochenmark und Lymphknoten, sondern greift andere Organe wie Haut, Leber und Darm an. Daraus kann sich eine lebensbedrohliche Erkrankung entwickeln, die Transplantat-gegen-Wirt-Erkrankung oder „Graft versus Host Disease“, GVHD. Der Krankheitsmechanismus der GVHD ist beim Menschen bisher nur unvollkommen verstanden, sicher aber ist, dass die Immunzellen des Spenders die gesunden Organe des Empfängers attackieren. Die Reaktion des verantwortlichen Arztes bei Diagnose einer solchen GVHD ist die Gabe von Medikamenten (Immunsuppressiva), die das Immunsystem unterdrücken. Besonders Kortison („Steroid“) steht hier an erster Stelle und heilt rasch die Mehrzahl der GVHDs. Ein Teil der Patienten reagiert allerdings nicht auf diese Medikamente, ihre GVHD ist „steroid-refraktär“ und führt fast regelhaft zum Tode.
Das Forschungsteam um PD Dr. Dr.med. Thomas Luft befasst sich damit, den Krankheitsmechanismus der steroid-refraktären GVHD zu verstehen und diese Verläufe zu verhindern. Die Ergebnisse haben gezeigt, dass auch bei Patienten mit refraktären Verläufen die Aktivierung der Immunzellen genauso durch Steroide blockiert wird wie bei Patienten, die auf die Therapie ansprechen. Allerdings entwickelt sich bei refraktären Patienten eine Schädigung der Endothelzellen. Endothelien sind Zellen, die die Blutgefäße auskleiden und die eine wichtige Funktion für die Aufrechterhaltung der Durchblutung aller Organe und für eine Vielzahl weiterer lebenswichtiger Prozesse haben.
Interessanterweise kann die Schädigung des Endothels als Reaktion auf einen Angriff von Immunzellen des Spenders bereits vor Transplantation vorhergesagt werden. Es handelt sich also um eine Eigenschaft, die dem Empfänger innewohnt. Die sogenannte endotheliale Vulnerabilität kann vorhergesagt werden aus im Blut zirkulierenden Molekülen wie Angiopoietin-2 und Nitrate, sowie aus Veränderungen in Genen wie Thrombomodulin. Mit anderen Worten, das Auftreten der GVHD wird verursacht durch die immunologischen Unterschiede zwischen Spender- und Empfängerzellen (Grad der Fremdheit), hingegen hängt der Verlauf der GVHD davon ab, ob die Endothelzellen auf die Immunaktivierung mit einen Schädigungsmuster reagieren, das zu Minderdurchblutung und Organversagen führt (Abbildung).
Eine Möglichkeit des Schutzes von Endothelzellen vor stressbedingten Schäden bieten Statine. Diese Medikamente senken den Cholesterinspiegel, haben aber noch zusätzliche, u.a. Endothelzell-protektive Wirkungen. In einer Gruppe von 292 Patienten mit Statineinnahme konnten wir zeigen, dass Patienten mit einer messbaren endothelialen Vulnerabilität wirklich vor steroid-refraktären Verläufen der GVHD geschützt zu sein scheinen. Mit unseren zukünftigen Forschungsprojekten wollen wir nun versuchen, die trotz Statineinnahme auftretenden Episoden refraktärer GVHDs verstehen und verhindern zu lernen.
Die Wilhelm Sander-Stiftung förderte dieses Forschungsprojekt mit rund 140.000 Euro. Stiftungszweck ist die Förderung der medizinischen Forschung, insbesondere von Projekten im Rahmen der Krebsbekämpfung. Seit Gründung der Stiftung wurden insgesamt über 190 Mio. Euro für die Forschungsförderung in Deutschland und der Schweiz bewilligt. Die Stiftung geht aus dem Nachlass des gleichnamigen Unternehmers hervor, der 1973 verstorben ist.
Weitere Informationen zur Stiftung: http://www.wilhelm-sander-stiftung.de
Kontakt (Projektleitung):
Priv.-Doz. Dr. Dr. med. Thomas Luft, Universitätsklinikum Heidelberg, Tel.: +49 6221 568087, E-Mail: thomas.luft@med.uni-heidelberg.de
Zusammenhang zwischen Immunaktivierung (T-Zell-Angriff) und endothelialer Schädigung bei sensitiver ...
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Criteria of this press release:
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Zusammenhang zwischen Immunaktivierung (T-Zell-Angriff) und endothelialer Schädigung bei sensitiver ...
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