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01/21/2016 19:00

Vorbild Stammzellen: Wie Immunzellen sich selbst erneuern können

Josef Zens Pressestelle
Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft

• Addendum from 01/20/2016

Wenn Organe altern, sind sie für die Erneuerung meist auf wenige Stammzellen angewiesen, da sich die große Menge der ausdifferenzierten Zellen nicht mehr teilen und keine neue Zellen hervorbringen kann. Ein deutsch-französisches Team unter Leitung von Michael Sieweke vom Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) in Berlin und vom Centre d‘Immunologie de Marseille-Luminy (CIML) in Marseille hat jetzt Mechanismen aufgedeckt, wie bestimmte reife Immunzellen sich doch nahezu unbegrenzt teilen und erneuern können: Die Makrophagen aktivieren ein ähnliches Gen-Netzwerk wie embryonale Stammzellen. Die Studie erscheint in Science und weist womöglich neue Wege in der Regenerationsmedizin.

Wenn unsere Organe altern oder sich abnutzen, sind sie für die Erneuerung normalerweise auf wenige Stammzellen im Gewebe angewiesen, da sich die große Menge der ausdifferenzierten Zellen nicht mehr teilen und keine neue Zellen hervorbringen kann. Ein deutsch-französisches Team unter Leitung von Michael Sieweke vom Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) in Berlin und vom Centre d‘Immunologie de Marseille-Luminy (CIML) in Marseille hat jetzt Mechanismen aufgedeckt, wie bestimmte reife Immunzellen unseres Körpers, die sogenannten Makrophagen, sich doch nahezu unbegrenzt teilen und so selbst erneuern können. Wie die Forscher im Fachmagazin Science zeigen, aktivieren die Makrophagen dabei ein ähnliches Gen-Netzwerk wie embryonale Stammzellen. Die Erkenntnisse könnten zukünftig neuartige Wege in der Regenerationsmedizin aufzeigen und so therapeutischen Nutzen haben.

Unser Körper ist stets im Wandel: In den meisten Geweben wie in der Haut, im Darm oder im Blut werden spezialisierte Zellen durch neue ersetzt; sei es, um das Gewebe zu erhalten oder um es nach einer Verletzung zu reparieren. Diese Erneuerung geschieht fast immer durch Gewebe-spezifische Stammzellen, denn ausdifferenzierte Zellen können sich meist nicht mehr teilen. Stammzellen hingegen können immer wieder neue Zellen bilden. Erst seit kurzem ist bekannt, dass es Ausnahmen gibt: In unserem Immunsystem gibt es ausdifferenzierte Zellen, die ebenfalls die Fähigkeit zur Selbsterneuerung besitzen. Es handelt sich dabei um bestimmte Immunzellen, auch Makrophagen genannt, die eine wichtige Rolle in der Immunabwehr haben, aber auch Gewebeerhalt und -Erneuerung steuern können.

Schon vor einigen Jahren hat ein Team um den deutschen Immunologen und Stammzellforscher Michael Sieweke am französischen CIML nachgewiesen, dass Makrophagen sich unter bestimmten Umständen teilen können, ohne dabei ihre Spezialisierung als Immunzellen zu verlieren. Die Forscher hatten an Mäusen gezeigt, dass dabei bestimmte Transkriptionsfaktoren, also Proteine, die das Ablesen der Gene regulieren, eine entscheidende Rolle spielen. Waren zwei Transkriptionsfaktoren namens MafB und c-Maf in den Makrophagen durch eine genetische Veränderung abgeschaltet, warfen die Zellen offenbar ein Programm an, das ihnen die Selbsterneuerung ermöglichte. Diese Makrophagen ließen sich sogar nahezu unbegrenzt in Kultur halten und vermehren – etwas, das sonst mit ausdifferenzierten Zellen normalerweise nicht möglich ist. In der neuen Studie konnte Siewekes Forscherteam vom Berliner MDC und dem französischen CIML nun zeigen, dass das auch mit verschiedenen Makrophagen von Mäusen funktioniert, die genetisch unverändert waren, aber in in denen die Konzentration der beiden Transkriptionsfaktoren MafB und c-Maf natürlicherweise niedrig war oder diese kurzfristig gehemmt waren.
„Wir haben uns nun gefragt, wie das funktionieren kann, also über welchen Mechanismus die ausdifferenzierten Makrophagen diese Selbsterneuerung anschalten und welche Gene dabei beteiligt sind“, sagt Sieweke. Dazu haben die Forscher die Zellen mit embryonalen Stammzellen verglichen, von denen man seit langem weiß, daß sie eine unbegrenzte Fähigkeit zur Selbsterneuerung besitzen. Dabei haben sie ermittelt, welche Gen-regulatorischen Elemente und welche Gene jeweils aktiv waren.

„Wie sich herausstellte, gibt es in den Makrophagen einen Satz von schlafenden Genen, die wieder aufgeweckt werden können und so die Selbsterneuerung ermöglichen“, sagt Sieweke. Dabei haben die Forscher eine überraschende Entdeckung gemacht: Dieses Gen-Netzwerk stimmt weitgehend mit dem überein, das auch bei embryonalen Stammzellen eingeschaltet wird, wenn diese sich vermehren. „In den ausdifferenzierten Zellen schlummern sozusagen Stammzellgene“, erläutert Sieweke.

Dabei ist das Gen-Netzwerk bei Makrophagen und embryonalen Stammzellen zwar weitgehend ähnlich, die Transkriptionsfaktoren und Gen-regulatorischen Elemente, die es steuern, sind jedoch völlig unterschiedlich und sehr spezifisch für den jeweiligen Zelltyp. „Es ist eine gute Nachricht, dass Makrophagen mit ihren eigenen sehr spezifischen regulatorischen Faktoren dieselben Gene wie Stammzellen zur Selbsterneuerung aktivieren können“, findet Sieweke.

Sieweke glaubt, dass diese Erkenntnisse zukünftig in der regenerativen Medizin genutzt werden könnten. „Wenn ausdifferenzierte Zellen direkt vermehrt werden könnten, müsste man vielleicht nicht den Umweg über embryonale oder induzierte pluripotente Stammzellen gehen, um krankes Gewebe zu ersetzen“, sagt Sieweke. Es sei durchaus möglich, dass dieses schlafende Gen-Netzwerk auch in anderen Zellen vorhanden ist, zum Beispiel in reifen Leberzellen, die ebenfalls noch die Fähigkeit zur Teilung besitzen.
Dass das funktionieren könnte, zeigen Transplantationsstudien zu den Makrophagen: Forscher um Sieweke konnten schon demonstrieren, dass Makrophagen ihre Eigenschaften nach einer Vermehrung im Labor nicht verlieren und sich nach einer Injektion in Mäuse wieder in das Gewebe einfügen und gewissenhaft ihre normale Funktion ausführen. Solche Makrophagentransplantationen könnten ebenfalls für die Regenerationsmedizin wichtig sein, da es sich gezeigt hat, dass Makrophagen nicht nur Infektionen abwehren können sondern zudem auch eine wichtige Gewebe-erhaltende Funktion haben und für die Regeneration gebraucht werden. „Sie sind sozusagen die Wärter und Pfleger des Gewebes“, so Sieweke.

Kurze Zitation: E. L. Soucie et al., Science 10.1126/science.aad5510 (2016).

Titel der Arbeit und volle Zitation:

Lineage-specific enhancers activate self-renewal genes in macrophages and embryonic stem cells

Erinn L. Soucie,1,2,3,4*† Ziming Weng,5† Laufey Geirsdóttir,1,2,3† Kaaweh Molawi,1,2,3,6† Julien Maurizio,1,2,3 Romain Fenouil,1,2,3 Noushine Mossadegh-Keller,1,2,3 Gregory Gimenez,1,2,3 Laurent VanHille,1,2,3 Meryam Beniazza,1,2,3 Jeremy Favret,1,2,3 Carole Berruyer,1,2,3 Pierre Perrin,1,2,3 Nir Hacohen,7 J.-C. Andrau,1,2,3,8 Pierre Ferrier,1,2,3 Patrice Dubreuil,4 Arend Sidow,5,9* Michael H. Sieweke1,2,3,6*

1Centre d’Immunologie de Marseille-Luminy (CIML), Université Aix-Marseille, UM2, Campus de Luminy, Case 906, 13288 Marseille Cedex 09, France. 2Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), U1104, Marseille, France. 3Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), UMR7280, Marseille, France. 4Centre de Recherche en Cancerologie de Marseille, INSERM (U1068), CNRS (U7258), Université Aix-Marseille (UM105), Marseille, France. 5Department of Pathology, Stanford University, Stanford, CA 94305-5324, USA. 6Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft (MDC), Robert-Rössle-Str. 10, 13125 Berlin, Germany. 7Broad Institute of Harvard University and MIT, Cambridge, MA 02142, USA. 8IGMM, CNRS UMR5535, 1919 Route de Mende, 34293 Montpellier, France. 9Department of Genetics, Stanford University, Stanford, CA 94305, USA.

*Corresponding author. E-mail: sieweke@ciml.univ-mrs.fr (M.H.S.); erinn.soucie@inserm.fr (E.L.S.); arend@stanford.edu (A.S.)

†These authors contributed equally to this work.

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Makrophagen
AG Michael Sieweke
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Criteria of this press release:
Journalists
Biology, Medicine
transregional, national
Research results
German

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