idw – Informationsdienst Wissenschaft
Nachrichten, Termine, Experten
Nachrichten, Termine, Experten
Gemeinsame Forschung von Wissenschaftlern in Deutschland und Frankreich
Die Herzinsuffizienz ist weltweit eine der häufigsten Erkrankungen mit weitreichenden wirtschaftlichen und gesellschaftlichen Folgen. Charakteristische Merkmale dieser Erkrankung sind eine dauerhafte Aktivierung des sympathischen Nervensystems und des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) sowie eine vermehrte Bildung natriuretischer Peptide (NP). Während Sympathikus- und RAAS-Aktivierung zunächst zur Aufrechterhaltung der Herzleistung und des Blutdrucks entscheidend beitragen, führt eine dauerhafte Aktivierung der beiden Systeme zu einem molekularen und strukturellen Umbau des Herzgewebes.
Kennzeichnend für diese Umbauprozesse sind eine Größenzunahme des Herzens sowohl auf Zell- als auch Organebene, eine verstärkte Bindegewebseinlagerung und eine fortschreitende Einschränkung der Pumpfunktion. Die zentralen Strategien zur Therapie der Herzinsuffizienz zielen entsprechend darauf ab, diese beiden Systeme zu hemmen: Sympathikus mittels β-Adrenozeptorantagonisten (β-Blocker) und RAAS beispielsweise mittels Angiotensin II-Rezeptorantagonisten (AT1-Blocker).
Natriuretische Peptide wirken nach heutigem Verständnis sowohl der RAAS-Aktivierung als auch den Umbauprozessen des Herzgewebes entgegen. Seit 2015 ist ein dualer Wirkstoff (LCZ696) zur Therapie der symptomatischen chronischen Herzinsuffizienz und eingeschränkten Pumpfunktion des Herzens zugelassen, der den klassischen AT1-Blocker Valsartan mit Sacubitril, einem Inhibitor des NP-degradierenden Enzyms Neprilysin, kombiniert. Im Vergleich zur Standardtherapie, der einfachen Hemmung des RAAS, traten in klinischen Studien mit LCZ696 weniger Todesfälle auf. Mit dem Erfolg dieses Wirkstoffs rückten natriuretische Peptide erneut in den Fokus der Herzinsuffizienztherapie. Bislang ist allerdings der Mechanismus, über den Sacubitril seine positive Wirkung entfaltet, weitgehend ungeklärt.
Eine Forschergruppe, die sich aus Wissenschaftlern aus Mannheim (Dr. Christiane Vettel), Göttingen/ Dresden (Prof. Dr. Ali El-Armouche) und Paris (Prof. Dr. Rodolphe Fischmeister) zusammensetzt, beschäftigt sich mit dem Enzym Phosphodiesterase 2 (PDE2). PDE2 ist ein potentielles Bindeglied zwischen NP-Signalkaskaden und dem Schutz vor toxischer Sympathikus-Aktivierung.
In der Herzmuskelzelle stehen sich auf molekularer Ebene zyklisches Adenosinmonophosphat (cAMP) als Effektor der β-adrenergen Signalkaskade und zyklisches Guanosinmonophosphat (cGMP) als Effektor des NP-Signalwegs gegenüber. PDE2 baut cAMP ab und wird durch cGMP in hohem Maße aktiviert: Die Bindung von cGMP steigert den PDE2-abhängigen Abbau von cAMP um ein Vielfaches und hemmt auf diese Weise die Folgen einer Sympathikus-Aktivierung in der Herzmuskelzelle.
Vorarbeiten der Arbeitsgruppe zeigten, dass bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz der Spiegel an PDE2 im Herzen erhöht ist. Um die Bedeutung von PDE2 im Zusammenhang mit der chronischen Aktivierung des Sympathikus aufzuklären, verfolgten die Wissenschaftler zwei experimentelle Ansätze: Zum einen erhöhten sie die Expression von PDE2 spezifisch in Herzmuskelzellen der Maus, zum anderen untersuchten sie den Effekt eines PDE2-spezifi-schen Hemmstoffs im Tiermodell. Die aktuell in „Circulation Research“ publizierten Ergebnisse belegen, dass PDE2 im Herzen eine die Schlagfrequenz senkende Wirkung hat und höhere Mengen von PDE2 sowohl vor Arrhythmien schützen als auch einem nach Herzinfarkt einsetzenden Pumpversagen entgegenwirken.
Die Ergebnisse stellen deshalb PDE2 ins Zentrum eines Mechanismus, der vor erhöhter Sympathikus-Aktivierung in Herzmuskelzellen schützt. Trotz der Hochregulation von PDE2 im kranken Herzen scheint dieser protektive Effekt ohne zusätzliche Bereitstellung von cGMP jedoch nicht ausreichend zu sein.
Aus dieser Erkenntnis erwächst ein neuer vielversprechender Ansatz, den die Arbeitsgruppe derzeit experimentell verfolgt, nämlich die direkte Aktivierung der PDE2. Neben der indirekten Aktivierung, wie sie bei der Hemmung des NP-Abbaus durch Sacubitril zu erwarten ist, könnte die direkte PDE2-Aktivierung eine neue therapeutische Option zur Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz darstellen.
Publikation
Phosphodiesterase 2 Protects Against Catecholamine-Induced Arrhythmia and Preserves Contractile Function After Myocardial Infarction
Christiane Vettel, Marta Lindner, Matthias Dewenter, Kristina Lorenz, Constanze Schanbacher, Merle Riedel, Simon Lämmle, Simone Meinecke, Fleur E Mason, Samuel Sossalla, Andreas Geerts, Michael Hoffmann, Frank Wunder, Fabian J Brunner, Thomas Wieland, Hind Mehel, Sarah Karam, Patrick Lechêne, Jérôme Leroy, Grégoire Vandecasteele, Michael Wagner, Rodolphe Fischmeister, Ali El-Armouche
Circulation Research. 2016
Originally published October 31, 2016
DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.116.310069
Pressemitteilung
Criteria of this press release:
Journalists
Biology, Medicine, Nutrition / healthcare / nursing
transregional, national
Research results, Scientific Publications
German
You can combine search terms with and, or and/or not, e.g. Philo not logy.
You can use brackets to separate combinations from each other, e.g. (Philo not logy) or (Psycho and logy).
Coherent groups of words will be located as complete phrases if you put them into quotation marks, e.g. “Federal Republic of Germany”.
You can also use the advanced search without entering search terms. It will then follow the criteria you have selected (e.g. country or subject area).
If you have not selected any criteria in a given category, the entire category will be searched (e.g. all subject areas or all countries).
