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In einem von der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) geförderten Forschungsprojekt unter der Leitung des Fraunhofer ITEM soll die erbgutverändernde Wirkung verschiedener Klassen von N-Nitrosaminen analysiert werden, um hoch potente von weniger potenten Karzinogenen unterscheiden zu können.
Nitrosamine (NA) sind eine Klasse organischer Chemikalien, denen der Mensch durch Tabakrauchen oder den Verzehr bestimmter Lebensmittel ausgesetzt sein kann. N-Nitrosamine wurden als beim Menschen wahrscheinlich krebserregend eingestuft und gehören laut ICH M7-Leitlinie zu einer Gruppe von potenten, mutagenen Karzinogenen, der sogenannten »cohort of concern«. Arzneimittelwirkstoffe können aufgrund von Produktions- oder Lagerungsprozessen NA-Verunreinigungen enthalten, zudem können NA im Verdauungstrakt gebildet werden.
In einem von der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) geförderten Forschungsprojekt unter der Leitung des Fraunhofer ITEM soll die erbgutverändernde Wirkung verschiedener Klassen von NA analysiert werden, um hoch potente von weniger potenten Karzinogenen unterscheiden zu können. Neben den klassischen Nitrosaminen werden auch wirkstoffähnliche Substanzen untersucht. Spezielles Augenmerk wird auf der Frage liegen, durch welche Prozesse die Substanzen metabolisch aktivierbar sind und ob sie verschiedene DNA-Addukte bilden können. Darüber hinaus werden erstmals entsprechende DNA-Reparaturmechanismen mit einbezogen. Durch die Entwicklung neuartiger In-silico- und In-vitro-Prüfsysteme will das Konsortium die Risikobewertung verbessern und Referenzdosen wie z. B. eine tolerierbare Aufnahmemenge ableiten.
Zu Beginn wird der Schwerpunkt auf Stoffwechselprodukten von Nitrosaminen liegen sowie auf deren Fähigkeit, die DNA zu schädigen, wenn keine ausreichende Reparatur erfolgt. Anhand der gewonnenen Daten sollen Korrelationen zwischen der Struktur von NA und ihren potenziell toxischen bzw. mutagenen Wirkungen ermittelt werden. Mithilfe eines Ansatzes auf der Basis von quantitativen Struktur-Wirkungs-Beziehungen (QSAR) können so tolerierbare Aufnahmemengen für Verbindungen abgeleitet werden, für die keine geeigneten In-vivo-Kanzerogenitätsstudien vorliegen, d. h. es wird ein »Read-across«-Ansatz verfolgt.
Im weiteren Verlauf sollen die Auswirkungen der physiologischen Umgebung des Verdauungstrakts (einschließlich des Mikrobioms) auf die Bildung von NA aus Arzneimitteln oder ihren Abbauprodukten untersucht werden. Da über die Nitrosaminbildung im Körper nur wenig bekannt ist, kommt der Aufklärung möglicher Mechanismen größte Bedeutung zu, um das Krebsrisiko für Patientinnen und Patienten zu verringern. Die Forschungsergebnisse aus diesen Laborstudien werden zusammengeführt und verallgemeinert, um prädiktive QSAR-Modelle zu entwickeln, mit denen sich die Tendenz zur Nitrosaminbildung für Arzneimittel vorhersagen lässt.
Abschließend sollen in dem Projekt die aktuellen bakteriellen Systeme zur Mutagenitätsprüfung sowie neuartige In-vitro-Gentoxizitätstests wie der Comet-Assay in Leberzellmodellen (primäre Leberzellen von Mensch und Ratte, menschliche Leberzelllinien) bewertet, optimiert und validiert werden. Metabolische Kompetenz wird dabei ein Schlüsselthema sein, um das Hauptziel zu erreichen, nämlich die Mutagenität unterschiedlicher NA zu erkennen.
https://www.item.fraunhofer.de/de/presse-medien/presseinformationen/wirkung-von-... weitere Infos auf der Webseite des Fraunhofer ITEM
Eines der hauptsächlich in dem Nitrosamin-Forschungsprojekt verwendeten In-vitro-Modellsysteme ist d ...
Christina Ziemann
Fraunhofer ITEM
Criteria of this press release:
Journalists, Scientists and scholars
Biology, Chemistry, Nutrition / healthcare / nursing
transregional, national
Research projects
German
Eines der hauptsächlich in dem Nitrosamin-Forschungsprojekt verwendeten In-vitro-Modellsysteme ist d ...
Christina Ziemann
Fraunhofer ITEM
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