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Wie ein einziges Enzym einen komplexen DNA-Reparaturprozess auslöst
Die DNA ist ständig schädigenden Faktoren ausgesetzt, die zu Alterung und altersbedingten Krankheiten wie Krebs führen können. PARP1 ist ein wichtiges Enzym, das die Reaktion auf DNA-Schäden unterstützt, indem es chemische Gruppen namens ADP-Ribose an Proteine anhängt. Eine Studie der Matic-Gruppe am Max-Planck-Institut für Biologie des Alterns hat eine zweite, langsamere Welle der PARP1-Aktivität entdeckt, die die DNA-Reparatur auf eine graduellere Weise reguliert. Diese Entdeckung wirft ein neues Licht auf den komplexen Prozess der DNA-Reparatur und hat praktische Auswirkungen auf die Entwicklung von Krebsbehandlungen.
Zellen sind ständig verschiedenen DNA-schädigenden Stoffen ausgesetzt, z. B. der UV-Strahlung der Sonne, Chemikalien und anderen Umweltfaktoren. Die durch diese Einwirkungen verursachten DNA-Schäden können den Alterungsprozess beschleunigen und zu altersbedingten Krankheiten wie Krebs führen. Daher ist es für Zellen lebenswichtig, ihre DNA zu schützen und zu reparieren.
PARP1 ist ein Enzym, das eine entscheidende Rolle bei der Reaktion auf DNA-Schäden spielt. Es katalysiert die posttranslationale Modifikation von Proteinen durch das Hinzufügen chemischer Gruppen, die ADP-Ribose genannt werden. Durch diese Veränderung wird ein Signalweg in Gang gebracht, der Proteine an den Ort der DNA-Schädigung bringt, um den Reparaturprozess zu erleichtern.
Zweite Welle
Bisher war bekannt, dass PARP1 schnell auf DNA-Schäden reagiert, indem es viele ADP-Ribose-Gruppen an eine Reihe von Proteinen an den Stellen des DNA-Schadens anhängt. Die Forschenden haben nun jedoch eine zweite, langsamere Welle der PARP1-Aktivität entdeckt. Während dieser zweiten Welle arbeitet PARP1 mit einem anderen Protein zusammen, um einzelne ADP-Ribose-Gruppen hinzuzufügen. Sie beobachteten auch, dass diese einzelnen ADP-Ribose-Einheiten mit anderen Proteinen interagieren und sie an die Stellen der DNA-Schädigung rekrutieren. Dadurch wird die Reaktion auf Schäden gradueller und feiner abgestimmt.
"Es ist sehr faszinierend, wie diese einfache Gruppe von Enzymen ein so komplexes Bild und einen so fein abgestimmten Prozess erzeugt", sagte Edoardo José Longarini, Erstautor der Studie. "Diese Entdeckung wurde durch die Entwicklung fortschrittlicher Antikörper ermöglicht, die es uns erlaubten, diese zweite Welle der ADP-Ribosylierung zu identifizieren."
Türöffner für neue Krebsbehandlungen
Die Entdeckung dieser zweiten Welle der PARP1-Aktivität ist ein wichtiger Schritt zum Verständnis des komplexen Prozesses der DNA-Reparatur. Sie wirft nicht nur ein neues Licht auf die komplizierte Funktionsweise dieses wichtigen Signalwegs, sondern hat auch praktische Auswirkungen auf die Entwicklung von Krebsbehandlungen. PARP1-Inhibitoren werden bereits in der Klinik zur Krebsbehandlung eingesetzt. Das tiefere Verständnis des Stoffwechselwegs eröffnet jetzt neue Möglichkeiten für die Entwicklung neuer Inhibitoren.
Ivan Matic
0221 379 70 845
Ivan.Matic@age.mpg.de
Edoardo José Longarini, Helen Dauben, Carolina Locatelli, Anne R. Wondisford, Rebecca Smith, Charlotte Muench, Andreas Kolvenbach, Michelle Lee Lynskey, Alexis Pope, Juan José Bonfiglio, Eva Pinto Jurado, Roberta Fajka-Boja, Thomas Colby, Marion Schuller, Ivan Ahel, Gyula Timinszky, Roderick J. O’Sullivan, Sébastien Huet and Ivan Matic
Modular antibodies reveal DNA damage-induced mono-ADP-ribosylation as a second wave of PARP1 signaling
Molecular Cell, April 27th, 2023
https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(23)00240-X
Criteria of this press release:
Journalists
Biology, Medicine
transregional, national
Research results
German
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