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Wie genau sieht die molekulare Struktur synaptischer Bläschen aus, die Botenstoffe im Gehirn transportieren? Mithilfe der Kryo-Elektronentomographie haben Forschende am Max Delbrück Center neue Details aufgeklärt. Die Studie in „PNAS“ könnte Therapien für psychiatrische Erkrankungen beeinflussen.
Ein Forschungsteam aus der Arbeitsgruppe „In-situ-Strukturbiologie“ von Professor Misha Kudryashev am Max Delbrück Center hat neue Merkmale der molekularen Architektur synaptischer Bläschen aufgeklärt. Mit Hilfe der Kryo-Elektronentomographie konnte das Team um Uljana Kravčenko synaptische Bläschen (auch: synaptische Vesikel oder SV) in 3D visualisieren und eine potenziell wichtige Protein-Protein-Interaktion bestätigen. Die Studie wurde in den „Proceedings of the National Academy of Sciences“ (PNAS) veröffentlicht.
„Synaptische Vesikel sind von grundlegender Bedeutung für die Gehirnfunktion und werden seit Jahrzehnten erforscht. Frühere Berichte haben jedoch die molekulare Zusammensetzung eines ‚durchschnittlichen‘ synaptischen Vesikels beschrieben. Wir konnten jetzt einzelne Vesikel auf molekularer Ebene abbilden“, sagt Kudryashev, der korrespondierende Autor der Veröffentlichung. Synaptische Vesikel – kugelförmige Strukturen, die Neurotransmitter wie Dopamin und Serotonin speichern und freisetzen – befinden sich in den präsynaptischen Enden von Nervenzellen. Sie spielen eine entscheidende Rolle dabei, Signale von Nervenzelle zu Nervenzelle zu übertragen.
Das größte Protein auf ihrer Oberfläche ist ein blumenförmiges Molekül namens V-ATPase. Daneben sitzt ein kleines Protein namens Synaptophysin. Forschende konnten bisher nur vermuteten, dass diese beiden Proteine interagieren. Niemand hatte sie bisher direkt abgebildet, sagt Kravčenko. „Diese Studie ist eine der ersten direkten Visualisierungen, die die beiden Proteine auf den Membranen synaptischer Vesikel lokalisieren“, erklärt sie. Zwei weitere Berichte wurden Anfang dieses Jahres in den Zeitschriften „Nature“ und „Science“ veröffentlicht.
Die Autor*innen haben auch die Position teilweise fertiggestellter sowie leerer Clathrin-Käfige – gitterartige Strukturen, die zentral für das Recycling der Bläschen in den Zellen sind – in Neuronen abgebildet. Diese Käfige saßen näher an der Zellmembran als bisher bekannt. Das könnte auf einen energieeffizienten Mechanismus des Recyclings hinweisen, sagt Kravčenko. „Wir benötigen jedoch weitere Experimente, um das zu beweisen.“ Es gebe nur sehr wenige Bilder leerer Clathrin-Käfige in der Literatur. „Wir zeigen erstmals, dass leere Käfige näher an der Zellmembran lokalisiert sind. Diese Beobachtung deutet darauf hin, dass die in Neuronen gefundenen leeren Käfige eine Funktion haben.“
Kryo-Elektronentomographie im Einsatz
Die Kryo-Elektronentomographie ist eine Bildgebungstechnik, die zweidimensionale Bilder von kryogen gefrorenen Proben aus mehreren Neigungswinkeln aufnimmt. Daraus werden anschließend dreidimensionale Ausschnitte biologischer Proben rekonstruiert. Mit dieser Methode untersuchen Wissenschaftler*innen meist die räumliche Organisation von Makromolekülen, den Organellen der Zelle oder ganzen Zellen. Sie bietet Einblicke in die Struktur und den Kontext – mit subnanometergenauer Auflösung.
Forschende können die Proteine so in ihrer natürlichen Umgebung beobachten. Andere Methoden zur Analyse von Proteinstrukturen wie die Massenspektrometrie oder die Kryo-Elektronenmikroskopie erfordern dagegen weitaus mehr Schritte zur Probenverarbeitung. Wichtige strukturelle Informationen gehen dabei verloren.
„Unsere Methode belässt die Bläschen in ihrem ursprünglichen Zustand. Dadurch können wir viele verschiedene Proteinen auf ihrer Oberfläche abbilden“, sagt Kravčenko. Mit der Kryo-Elektronentomographie konnten die Forschenden die räumliche Anordnung der Proteine darstellen. V-ATPase und Synaptophysin waren demnach dauerhaft assoziiert, was auf eine wichtige Funktion dieses Zusammenspiels hindeutet.
Implikationen für neurologische Forschung
Das Zusammenspiel zwischen V-ATPase und Synaptophysin biete Einblicke in die molekularen Mechanismen, die einigen neurologischen Störungen zugrunde liegen – insbesondere solchen, die mit einer Fehlfunktion im Recycling synaptischer Vesikel und der Weitergabe der Signale zwischen Neuronen verbunden sind, erklärt Kravčenko: „Das Wissen um die Interaktion der beiden Proteine kann nun für die Diagnose oder zur Entwicklung von Therapien für Krankheiten genutzt werden, die mit einer Abweichung in der neuronalen Entwicklung einhergehen.“
Max Delbrück Center
Das Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft (Max Delbrück Center) gehört zu den international führenden biomedizinischen Forschungszentren. Nobelpreisträger Max Delbrück, geboren in Berlin, war ein Begründer der Molekularbiologie. An den Standorten in Berlin-Buch und Mitte analysieren Forscher*innen aus rund 70 Ländern das System Mensch – die Grundlagen des Lebens von seinen kleinsten Bausteinen bis zu organ-übergreifenden Mechanismen. Wenn man versteht, was das dynamische Gleichgewicht in der Zelle, einem Organ oder im ganzen Körper steuert oder stört, kann man Krankheiten vorbeugen, sie früh diagnostizieren und mit passgenauen Therapien stoppen. Die Erkenntnisse der Grundlagenforschung sollen rasch Patient*innen zugutekommen. Das Max Delbrück Center fördert daher Ausgründungen und kooperiert in Netzwerken. Besonders eng sind die Partnerschaften mit der Charité – Universitätsmedizin Berlin im gemeinsamen Experimental and Clinical Research Center (ECRC) und dem Berlin Institute of Health (BIH) in der Charité sowie dem Deutschen Zentrum für Herz-Kreislauf-Forschung (DZHK). Am Max Delbrück Center arbeiten 1800 Menschen. Finanziert wird das 1992 gegründete Max Delbrück Center zu 90 Prozent vom Bund und zu 10 Prozent vom Land Berlin.
Prof. Dr. Misha Kudryashev
Leiter der Arbeitsgruppe „In-situ-Strukturbiologie“
Max Delbrück Center
mikhail.kudryashev@mdc-berlin.de
DOI:10.1073/pnas.2407375121
Criteria of this press release:
Journalists
Biology
transregional, national
Research results
German
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