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Biophysiker haben aufgeklärt, warum beim Design von Proteinen mitunter unerwartete Strukturen entstehen.
Künstlich designte Proteine basieren meistens auf Bausteinen, die strengen Symmetrie-Regeln gehorchen. Deshalb kann ihre Struktur in der Regel mithilfe von Computersimulationen vorausgesagt werden. Aber es gibt Ausnahmen: Manche am Computer entworfene Proteine zeigen überraschende neue Strukturen und Eigenschaften, die sich als nützlich erweisen könnten. Warum dies so ist, hat jetzt ein internationales Team um Professorin Alena Khmelinskaia vom Department Chemie der LMU und Professor Neil King (University of Washington, USA) aufgedeckt: Manche Proteine enthalten flexible Komponenten und können mehr als eine Struktur einnehmen. Diese Erkenntnisse könnten neue Wege zur Entwicklung maßgeschneiderter Proteine eröffnen.
In ihrer Studie analysierten die Forschenden drei Designerproteine, die im Experiment signifikant andere Strukturen aufwiesen als zuvor vorhergesagt. Diese Proteine werden synthetisiert, indem zunächst zwei oder drei der Ausgangsstoffe miteinander reagieren und sogenannte Di- oder Trimere bilden. Aus diesen sollten dann durch Selbstorganisation („self assembly“) hochsymmetrische Strukturen wie Ikosaeder oder Oktaeder entstehen, was nicht immer der Fall war: Neben den vorausberechneten Strukturen fanden die Forschenden auch etliche Partikel, die deutlich größer waren oder sogar gänzlich andere Architekturen ausgebildet hatten.
Abweichende Proteine im Detail untersucht
„Um die Ursache für diese Abweichungen zu verstehen, haben wir diese drei Reaktionen im Detail charakterisiert“, sagt Khmelinskaia. Mit verschiedenen Untersuchungsmethoden wie der Kryo-Elektronenmikroskopie und der Massenspektrometrie sowie mit mathematischen, KI-unterstützten Rechenmethoden und Simulationen kamen die Forschenden der wesentlichen Ursache ihrer Beobachtung auf die Spur.
Wie die Wissenschaftler und Wissenschaftlerinnen zeigen, gibt es bei den untersuchten Proteinen kleine lokale Bereiche, die strukturell flexibel sind und sich nicht vollkommen starr verhalten. „Bemerkenswerterweise ergibt sich durch diese Flexibilität nicht einfach ein undefinierter Polymorphismus der Strukturen, sondern nur eine kleine definierte Anzahl möglicher Strukturen, sprich einen Oligomorphismus“, sagt die Khmelinskaia.
Damit verhalten sich die drei Proteine ähnlich wie natürliche Proteine, die Hüllen von Viren bilden beziehungsweise die Ausbildung von Vesikeln unterstützen – und dabei sehr unterschiedliche Größen und Formen annehmen. „Der von uns beobachtete Oligomorphismus eröffnet interessante Perspektiven für die Entwicklung anpassungsfähiger, auf spezifische Anwendungen zugeschnittener Proteine“, so Khmelinskaia. „Die hier vorgestellten Designprinzipien könnten die Entwicklung maßgeschneiderter Protein-Nanomaterialien entscheidend vorantreiben.“
Prof. Dr. Alena Khmelinskaia
Department Chemie, Ludwig-Maximilians-Universität München
Butenandtstr. 11, Haus B
81377 München
akhmelin@cup.lmu.de
Tel. +49 89 2180-77724
A. Khmelinskaia et al.: Local structural flexibility drives oligomorphism in computationally designed protein assemblies. Nature Structural & Molecular Biology 2025
https://doi.org/10.1038/s41594-025-01490-z
Criteria of this press release:
Journalists
Chemistry
transregional, national
Research results
German
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