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Ein internationales Forschungsteam, bestehend aus Prof. Kirsten Kübler vom Berlin Institute of Health in der Charité (BIH), Kollegen*Innen vom Broad Institute of MIT and Harvard, Mass General Brigham und Dana-Farber Cancer Institute, haben einen bislang unbekannten Mechanismus entdeckt, über den das Brustkrebsmedikament Tamoxifen das Risiko für sekundäre Tumore in der Gebärmutter erhöhen kann. Die Studie zeigt, dass Tamoxifen einen wichtigen zellulären Tumorsignalweg (bekannt als PI3K-Signalweg) direkt aktiviert, und damit die bislang gängigen Modelle therapiebedingter Tumorentstehung erstmals erweitert.
Das Medikament Tamoxifen hat seit seiner Einführung in den 1970er Jahren die Überlebenschancen von Millionen Patientinnen mit östrogenrezeptor-positivem Brustkrebs erheblich verbessert. Neben seiner lebensrettenden Wirkung ist jedoch bekannt, dass Tamoxifen zwar selten, aber wiederholt mit einem erhöhten Risiko für Gebärmutterkrebs verbunden ist. Die genauen molekularen Ursachen dieser schwerwiegenden Nebenwirkung blieben bisher unklar.
Die neuen Ergebnisse machen nun den Mechanismus deutlich: In tamoxifen-assoziierten Gebärmutterkarzinomen treten Mutationen im Tumorgen PIK3CA signifikant seltener auf, die bei spontan entstehenden Gebärmuttertumoren sehr häufig sind und zur Aktivierung des PI3K-Tumorsignalwegs führen. Stattdessen übernimmt Tamoxifen selbst die Rolle eines Signalaktivators des PI3K-Signalwegs und macht Mutationen in diesem Gen überflüssig.
„Unsere Ergebnisse zeigen erstmals, dass die Aktivierung eines tumorfördernden Signalwegs durch ein Medikament möglich ist und eine molekulare Erklärung dafür liefert, wie ein sehr erfolgreiches Krebsmedikament paradoxerweise selbst Tumoren in einem anderen Gewebe begünstigen kann“, erklärt Prof. Kirsten Kübler, Forschungsgruppenleiterin am BIH. „Tamoxifen umgeht die Notwendigkeit genetischer Mutationen im PI3K-Signalweg, einem der wichtigsten Treiberwege bei Gebärmutterkrebs, indem es direkt den Stimulus für die Tumorentwicklung liefert.”
Verbesserte Therapiesicherheit
Obwohl das Risiko für Gebärmutterkrebs unter Tamoxifentherapie insgesamt sehr gering ist und der Nutzen des Medikaments deutlich größer als das Risiko ist, eröffnet die Arbeit neue Möglichkeiten, die Therapiesicherheit weiter zu verbessern. Neben einer biologischen Erklärung für die bislang rätselhafte Nebenwirkung schaffen die neuen Erkenntnisse auch einen Ausgangspunkt für personalisierte Präventions- und Interventionsstrategien.
In künftigen Projekten will das Team untersuchen, ob ähnliche Mechanismen auch bei den Nebenwirkungen anderer Medikamente eine Rolle spielen könnten.
Die Studie wurde in Nature Genetics veröffentlicht.
Tamoxifen induces PI3K activation in uterine cancer https://www.nature.com/articles/s41588-025-02308-w
DOI 10.1038/s41588-025-02308-w
https://www.bihealth.org/de/aktuell/neue-erkenntnisse-zu-nebenwirkungen-von-tamo... Link zur Pressemitteilung auf der BIH-Webseite
Vereinfachte Darstellung einer Uteruskarzinomzelle
Copyright: Svenja Kübler
Criteria of this press release:
Journalists, Scientists and scholars
Biology, Medicine
transregional, national
Research results, Scientific Publications
German
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Copyright: Svenja Kübler
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