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Greifswalder Publikation in der Fachzeitschrift Annals of the Rheumatic Diseases
Bisher war bekannt, dass ein gestörter Recyclingprozess von Eiweißen in einer Zelle selbstentzündliche Erkrankungen und neurologische Symptome verursachen kann. Oftmals sind diese selbstentzündlichen, sogenannten autoinflammatorischen Krankheiten auf vererbte Varianten von Genen zurückzuführen. Diese Veränderungen stören den Prozess im Recyclingcontainer einer Zelle, dem sogenannten Proteasom.
Ein internationales Forscherteam unter der Leitung von Prof. Dr. Elke Krüger von der Universitätsmedizin Greifswald und dem National Institute of Health aus den USA untersuchte eine neu aufgetretene Veränderung, die schwere Ausprägungen der autoinflammatorischen Krankheit zur Folge hatte. Bei dieser seltenen Erkrankung ist der Recyclingcontainer der Zelle von Geburt an fehlerhaft. Entdeckt wurde nun, dass ein fehlerhaftes Teil dieses Containers dazu führt, dass dieser in seinem korrekten Zusammenbau beeinträchtigt wird. Die Ergebnisse der Studie erschienen jetzt in dem international anerkannten Fachmagazin Annals of the Rheumatic Diseases.
Unsere Zellen besitzen ein ausgeklügeltes Recyclingsystem für Eiweiße. Solche Proteine sind für viele Prozesse in unseren Zellen wichtig, doch wenn sie ihre Aufgabe erfüllt haben, müssen sie auch wieder abgebaut werden. Wie liegen gebliebener Müll werden sie sonst mit der Zeit schädlich. Für diesen Abbau ist das Proteasom zuständig, das Proteine in ihre Bestandteile zerlegen kann. Erkrankungen des Proteasoms, sogenannte Proteasomopathien können jedoch dazu führen, dass dieser Recyclingcontainer nicht richtig funktionieren kann. Es können zwar alle Bauteile für die Mülltonne vorliegen, dennoch können Einzelteile fehlerhaft sein, die den Zusammenbau der Mülltonne beeinträchtigen. Die Ursache dessen ist oftmals genetisch bedingt. In diesem Fall handelt es sich um eine Veränderung eines Proteasom-Gens, dem sogenannten PSMB8.
Bekannte genetische Veränderungen im PSMB8 gelten überwiegend als rezessiv. Jeder Mensch hat zwei Kopien jedes Gens in seinem Körper, eine vom Vater und eine von der Mutter. Bei rezessiven Genen müssten beide vererbten Gene fehlerhaft sein, um eine Erkrankung auszulösen. In diesem Fall konnte der genetisch bedingte Defekt jedoch nicht auf die elterlichen Gene zurückgeführt werden, sondern ist neu entstanden. Diese Defekte sind sehr selten und führen bereits meist schon bei Babys zu ersten Symptomen.
So kommt es schon kurz nach der Geburt zu einem äußerlich sichtbaren Krankheitsverlauf, der sich unter anderem durch Entzündungserscheinungen wie Hautausschlag äußert. Grund dafür ist das gestörte Gleichgewicht des Recyclingprozesses von Proteinen in der Zelle. Dieses Ungleichgewicht trägt zu einer konstanten Entzündungsreaktion im Körper bei, die das Immunsystem dauerhaft aktiv hält.
Aus diesem Grund wurden die Betroffenen in der Studie bereits mit entzündungshemmenden Medikamenten behandelt. Obwohl die Entzündungswerte dadurch gelindert wurden, ließ sich die Ursache nicht beheben und schwere Verläufe der Erkrankung konnten damit nicht immer verhindert werden. Die Studie beinhaltete weitere Behandlungsansätze, die durch zelluläre Analysen entdeckt wurden und damit neue Perspektiven für weitere Therapieoptionen in der Zukunft eröffnen.
„Grundlagenforschung und die Aufklärung von biochemischen Mechanismen in der Zelle sind essentiell für die spätere Übertragung in die klinische Anwendung“, sagt Sophie Wolfgramm, Erstautorin der Studie und Doktorandin im Graduiertenkolleg PRO. Die Leiterin des Instituts für Medizinische Biochemie und Molekularbiologie an der Unimedizin Greifswald, Frau Prof. Krüger, führt weiter aus: „Wir erforschen bei uns im Bereich die verschiedenen Ursachen dieses defekten Recyclingprozesses der Zelle. Während wir bei den Patienten ein autoinflammatorisches Erscheinungsbild sehen, können andere Defekte in Proteasom-Genen auch neurologische Ausprägungen verursachen. Der genaue Grund hierfür ist jedoch noch ungeklärt und wird weiter untersucht.“
„Die internationale Kooperation mit Ländern wie Brasilien und den USA in dieser Studie zeigt die große Reichweite der Universitätsmedizin Greifswald. Auch die hervorragende Zusammenarbeit im Graduiertenkolleg PRO war Voraussetzung für die erfolgreiche Umsetzung“ ergänzt Prof. Karlhans Endlich, Wissenschaftlicher Vorstand der Unimedizin Greifswald. Eine derart seltene Erkrankung erfordert ein großes internationales Netzwerk, dass vereinzelte Fälle in ihrer Gesamtheit betrachten kann. Diese Kooperation stärkt am Ende nicht nur die Forschungsergebnisse, sondern auch die Behandlung von Patienten im internationalen wie im regionalen Bereich.
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A de novo dominant-negative PSMB8 mutation causes severe CANDLE/PRAAS due to arrested proteasome biogenesis
Ann Rheum Dis, 2025 Nov 17:S0003-4967(25)04460-7.
doi: 10.1016/j.ard.2025.10.021.
Criteria of this press release:
Journalists, Scientists and scholars
Biology, Chemistry, Medicine
transregional, national
Research results
German
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