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Innovativer Wirkstoff verhindert Immununterdrückung durch Krebszellen und könnte Wirksamkeit von Immuntherapien verbessern
Krebszellen haben Strategien, um dem Immunsystem zu entkommen – genau hier setzen moderne Immuntherapien an. Doch nicht immer sind sie erfolgreich. Ein Forschungsteam um Herbert Waldmann, Max-Planck-Institut für molekulare Physiologie in Dortmund, und Georg Winter, AITHYRA Institut in Wien, hat eine neue Klasse von Wirkstoffen entwickelt (iDegs), die gezielt das Enzym IDO1 zerstören – einen zentralen Schalter, den Tumor zur Immununterdrückung nutzen. Sie konnten auch zeigen, dass iDegs das Tumorwachstum in Mäusen mit SKOV-3 Tumoren hemmen und so zu einer verlängerten Überlebenszeit führen können. Diese innovative Strategie könnte die Wirksamkeit von Immuntherapien entscheidend verbessern und neue Wege im Kampf gegen Krebs eröffnen.
Vor etwa 130 Jahren injizierte der amerikanische Arzt William Coley einem unheilbar kranken Krebspatienten einen tödlichen Bakterien-Cocktail direkt in seinen Tumor. Der Patient bekam hohes Fieber und wie durch ein Wunder bildete sich der Tumor vollständig zurück. Die Krebs-Immuntherapie - die Nutzung des Immunsystems zur Bekämpfung von Krebs – war geboren.
Freund oder Feind?
Unser Immunsystem bietet uns einen umfassenden Schutz gegen viele fremde Substanzen, Bakterien und Viren, erkennt und vernichtet Fremdkörper, gealterte und geschädigte Zellen. Das Arbeitsprinzip ist einfach: Es wird zwischen „eigen“ und „fremd“ also zwischen „gesund“ und „krank“ unterschieden. Diese Aufgabe übernehmen besondere weiße Blutkörperchen, die T-Zellen. Leider fallen Krebszellen häufig durch dieses Raster. Doch es gibt spezialisierte T-Zellen, die zytotoxischen T-Zellen oder auch T-Killerzellen, die mit feinfühligen Rezeptoren krebstypische Strukturen auf den entarteten Zellen identifizieren und diese anschließend in den Zelltod treiben.
Wie Krebszellen das Immunsystem austricksen
Leider haben Krebszellen eine Reihe von Strategien entwickelt, um den T-Killerzellen und damit unserem Immunsystem zu entkommen. Zum einen können sich die bösartigen Zellen durch die Anpassung der krebstypischen Strukturen auf ihrer Oberfläche als gesunde Zellen tarnen. Zum anderen können sie das Immunsystem durch die Deaktivierung der T-Zellen ausbremsen. Dafür schütten sie bestimmte Signalstoffe wie Prostaglandine oder Stoffwechselprodukte wie Laktat aus, die die T-Zellaktivität drosseln. Krebszellen können die Immunantwort aber auch vollständig ausbremsen, indem sie Immun-Checkpoints auf den T-Zellen aktivieren, die im Normalfall eine überschießende Reaktion des Immunsystems – eine Autoimmunreaktion - verhindern sollen. Moderne Immuntherapien zielen darauf ab, diese Mechanismen auszuhebeln und das Immunsystem wieder anzukurbeln.
Tumorschützende „Bremsen“ lösen
Immuntherapien mit Checkpoint-Hemmern lösen gezielt die krebsschützenden „Bremsen“ im Immunsystem und werden bereits zur Behandlung vieler Tumorarten wie dem schwarzen Hautkrebs, Lungen-, Darm- und Brustkrebs eingesetzt. Leider wirken diese Immuntherapien nur bei einem Teil der Betroffenen und nicht selten entwickeln sich auch Resistenzen. Präklinische Studien haben gezeigt, dass sich die Wirkung von Checkpoint-Hemmern deutlich verbessert, wenn man sie zusammen mit Hemmern des immunmodulierenden Enzyms Indolamin-2,3-Dioxygenase (IDO1) einsetzt. Während IDO1 im normalen Gewebe kaum vorkommt, liegt es im Tumor in hohen Mengen vor. Dort verstoffwechselt es die Aminosäure Tryptophan in Kynurenin, was zahlreiche negative Effekte auf die Immunantwort hat, wie z. B. die Reduktion der Menge und Aktivität der T-Killerzellen.
Innovatives Testverfahren identifiziert neue Wirkstoffe
Für die Suche nach neuen Hemmstoffen gegen IDO1 hat das Team um Herbert Waldmann und Slava Ziegler ein neuartiges zellbasiertes Testverfahren entwickelt, das die Aktivität von IDO1 in einer Zellkultur über den Umsatz von Tryptophan in das Stoffwechselprodukt Kynurenin misst. Basierend auf dieser Teststrategie konnten die Forschenden aus einer Substanzbibliothek mit über 150.000 chemischen Verbindungen mehrere hochpotente Hemmstoffe mit unterschiedlicher Wirkweise identifizieren, darunter viele direkte IDO1-Hemmer. Leider zeigte sich in einer weit fortgeschrittenen klinischen Phase-3-Studie an vielen tausend Patienten kein Nutzen einer Kombinationstherapie aus Checkpoint- und IDO-Hemmern.
IDO1 erhält den zellulären „Todeskuss“
Die Gründe für das Scheitern der Studie sind immer noch nicht vollständig aufgeklärt. Doch vermutlich kann IDO1 auch im gehemmten Zustand allein durch seine Präsenz seine krebstreibende Wirkung entfalten. Die Forschenden fanden heraus, dass viele bekannten IDO1-Hemmer die IDO1-Proteinmenge sogar erhöhen, was den Tumorschutz noch verstärken würde. In Ihrer aktuellen Studie konnten die Dortmunder Forschenden nun Substanzen identifizieren (iDegs) die dieses Problem umgehen und gezielt IDO1 abbauen. Zusammen mit den Forschenden aus Wien konnte die einzigartige Wirkweise der iDegs aufgeklärt werden: Binden sie an IDO1, verändert sich die 3D-Struktur des Proteins. Dies aktiviert die Markierung von IDO1 mit dem kleinen Protein Ubiquitin, dem zellulären „Todeskuss“. Es folgt die Erkennung von IDO1 durch die E3-Ligase CRL2KLHDC3, die die zelleigene Müllabfuhr dazu auffordert, IDO1 zu entsorgen.
Eine neue Hoffnung?
„Die von uns identifizierten IDO1-Hemmstoffe zeigen eine einzigartige Wirkweise: Sie führen zum Abbau von IDO1, was die bisherigen Probleme der alleinigen IDO1-Hemmung lösen könnte. Dieser innovative Ansatz könnt die Entwicklung neuer Strategien zum Stopp der tumorschützenden Aktivität von IDO1 fördern“, betont Waldmann. So konnten die Wissenschaftler in einer weiteren Publikation zeigen, dass iDegs das Tumorwachstum in Mäusen mit SKOV-3 Tumoren hemmen und so zu einer verlängerten Überlebenszeit führen.
Und das Potential von IDO1-Hemmern ist wohlmöglich größer als bisher gedacht: Neueste Studien lassen vermuten, dass sie auch bei der Bekämpfung von Krebsarten, die durch das Epstein-Barr-Virus verursacht werden, aber auch von Alzheimer helfen könnten. So ist das Interesse an IDO-Modulatoren trotz der bisherigen Rückschläge weiterhin sehr groß. Zurzeit werden zehn aktive klinische IDO-1 Studien durchgeführt und drei weitere stehen in den Startlöchern.
Hennes E, Lucas B, Scholes NS, Cheng XF, Scott DC, Bischoff M, Reich K, Gasper R, Lucas M, Xu TT, Rossini S, Pulvermacher LM, Dötsch L, Imrichova H, Brause A, Führer S, Naredla KR, Sievers S, Kumar K, Janning P, Orabona C, Gersch M, Murray PJ, Schulman BA, Winter GE, Ziegler S, Waldmann H. Monovalent pseudo-natural products supercharge degradation of IDO1 by its native E3 KLHDC3. Nature Chemistry 10.1038/s41557-025-02021-5
https://www.mpi-dortmund.mpg.de/aktuelles/gestaerkte-immunabwehr-gegen-krebs
Ein Schutzschirm gegen Krebszellen
Copyright: MPI für molekulare Physiologie
Die Krebszelle (blaugrau) inaktiviert T-Zellen (grau) durch den IDO1-geförderten Abbau von Tryptopha ...
Copyright: MPI für molekulare Physiologie
Criteria of this press release:
Business and commerce, Journalists, Scientists and scholars, Students, Teachers and pupils, all interested persons
Biology, Chemistry, Medicine
transregional, national
Research results, Scientific Publications
German
Ein Schutzschirm gegen Krebszellen
Copyright: MPI für molekulare Physiologie
Die Krebszelle (blaugrau) inaktiviert T-Zellen (grau) durch den IDO1-geförderten Abbau von Tryptopha ...
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