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Proteinfaltungshelfer wie TRiC und Prefoldin (PFD) sind entscheidend für die korrekte Faltung vieler essenzieller Proteine. Forschende am MPI für Biochemie untersuchten erstmals die Wechselwirkungen zwischen neu hergestellten Proteinen und TRiC/PFD in lebenden menschlichen Zellen. Mithilfe der Einzelpartikelverfolgung zeigten sie, wie diese Faltungshelfer entstehende Proteinketten während ihrer Herstellung erkennen und ihre Faltung in ihre funktionelle Struktur unterstützen. Es wurde gezeigt, dass es eine geschützte Faltungszone gibt. Die Studie wurde in Nature veröffentlicht.
Auf den Punkt gebracht
- Proteinfaltungshelfer wie TRiC und Prefoldin (PFD) sind in menschlichen Zellen für die korrekte Faltung von lebenswichtigen Proteinen wie Aktin verantwortlich.
- Erstmals wurde das Zusammenspiel zwischen neu hergestellten Proteinen an den Ribosomen und die Interaktion mit TRiC und PFD mithilfe der Einzelpartikelverfolgung am Fluoreszenzmikroskop analysiert
- Beide Proteinfaltungshelfer treten wiederholt mit der entstehenden Proteinkette in Kontakt – erst durch kurze Abtastvorgänge und später durch längere Interaktionen
- In der neu identifizierten „geschützten Faltungszone“ bleiben die Proteinfaltungshelfer in unmittelbarer Nähe des neu synthetisierten Protein am Ribosom
- Die Nature-Studie hilf die Dynamiken der Proteinfaltung und Fehlfaltungen zu verstehen, wichtig für Prozesse wie Proteinverklumpungen, die mit neurodegenerartiven Krankheiten in Verbindung stehen.
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Proteinfaltung und ihre Helfer
Proteine sind die molekularen Maschinen der Zelle. Sie werden anhand ihrer Bauanleitung, der Erbinformation an den Proteinfabriken, den Ribosomen hergestellt. Hier werden die Grundbausteine der Proteine, die Aminosäuren, zu langen Proteinketten zusammengesetzt. Wie Bauteile einer Maschine, müssen die einzelnen Proteine eine bestimmte dreidimensionale Struktur aufweisen um ihre Funktion richtig erfüllen zu können. Dazu werden die neu hergestellten Proteinketten in menschlichen Zellen, mithilfe verschiedener Proteinfaltungshelfer, sogenannte Chaperone, wie TRiC/PFD oder HSP40/70, in ihre stabile und funktionelle Form gefaltet. Die Proteinfaltungshelfer schirmen die Aminosäureketten, die je nach Aminosäure unterschiedliche chemische Eigenschaften aufweisen, von der zellulären Umgebung ab. Das verhindert das Verklumpen der neu hergestellten Proteinketten.
Mit den Mechanismen der Proteinfaltung beschäftigt sich seit Jahrzehnten F.-Ulrich Hartl, Direktor am Max-Planck-Institut für Biochemie. Niko Dalheimer, Wissenschaftler in seiner Abteilung und einer der beiden Erstautoren der aktuellen Studie erklärt: „Viele Erkenntnisse zur Proteinfaltung wurden in Studien gewonnen, die im Reagenzglas durchgeführt wurden. Jedoch ist es praktisch unmöglich, die zelluläre Umgebung im Reagenzglas originalgetreu nachzuahmen. Anders als im Reagenzglas ist das Innere der Zelle eine hochkomplexe Umgebung, gefüllt mit zahlreichen unterschiedlichen Makromolekülen wie Proteinen, Nukleinsäuren und Lipiden. Um die Funktionsweise der Chaperone vollständig zu verstehen, haben wir uns in der aktuellen Studie die Proteinfaltungsdynamik von TRiC und PFD in ihrer natürlichen Umgebung, in intakten menschlichen Zellen, mithilfe der Einzelpartikelverfolgung am Fluoreszenzmikroskop angeschaut was erst durch jüngste Fortschritte bei der Fluoreszenzmarkierung in lebenden Zellen möglich wurde.“
TRiC und Prefoldin
Ein neu hergestelltes Protein wird als Aminosäurekette von den Ribosomen über einen Kanal nach und nach freigegeben. Damit das neu hergestellte Protein nicht verklumpt, werden die freien Aminosäurereste von Prefoldin (PFD) – ein Co-Chaperon von TRiC – im Empfang genommen und geschützt. Danach übergibt das Co-Chaperon das Protein für seine korrekte Faltung an das Chaperonin TRiC weiter.
TRiC ist ein tonnenförmiger Proteinfaltungshelfer und mit dem bakteriellen GroEL/ES verwandt. Rongqin Li, Wissenschaftlerin und Co-Erstautorin der Studie erklärt: „TRiC hilft zwar nur 10% der Proteine in einer Zelle beim Falten, viele davon sind aber besonders wichtig für die Zelle, darunter auch Aktin und Tubulin, Bausteine des Zellskeletts. Deshalb haben wir uns diesen Teil der Proteinfaltung angeschaut. Dazu haben wir Aktin als Testprotein verwendet um die Faltungsdynamiken in den Zellen zu verstehen.“
Einzelpartikelverfolgung bringt Licht ins Dunkel
Um das Echtzeit-Zusammenspiel aller an der Proteinfaltung beteiligten Komponenten zu beobachten, kennzeichneten die Forschenden TRiC und Prefoldin sowie die neu entstehende Aktin-Kette als direktes Chaperon-Substrat, während Ribosomen und mRNAs als Stellvertreter für Chaperon-Substrate dienten – jeweils in Grün und Magenta in unterschiedlichen Versuchsaufbauten. Waren die jeweiligen zwei Komponenten in räumlicher Nähe, also weniger als 500 Nanometer voneinander entfernt, haben sich die Farben überlagert und waren unter dem Mikroskop als weiße Punkte sichtbar. Niko Dalheimer erläutert: „In einer einzelnen Zelle befinden sich etwa zehn Millionen Ribosomen. Um einzelne Ribosomen und andere Komponenten unter dem Mikroskop verfolgen zu können, färbten wir nicht alle Ribosomen, sondern nur einen kleinen Teil. Mit der TIRF-Methode machten wir so die einzelnen Moleküle und ihre Wechselwirkungen mit Chaperonen sichtbar. Man kann sich das vorstellen wie einen Taucher in der pechschwarzen Tiefsee, der nur mit einer Taschenlampe wenige Stellen gleichzeitig beleuchtet: So kann er das verborgene, dynamische Leben um sich herum erahnen.“
Was wir gesehen haben
Die Wissenschaftler beobachteten, dass TRiC und PFD mit der aus dem Ribosom heraustretenden, neu hergestellten Aktin-Proteinkette wiederholt für etwa eine Sekunde Kontakt aufnahmen. PFD hält die entstehende Kette kurz, bevor Aktin vom Ribosom freigesetzt wird, und übergibt sie anschließend an das Chaperonin TRiC, das die Faltung abschließt. Rongqin Li ergänzt: „Interessanterweise war der Kontakt zwischen Aktin-Mutanten, also Proteinketten in die wir Fehler eingebaut haben, und TRiC deutlich länger. Im Gegensatz zum normalen Fall unterliegt das faltungsdefekte Aktin mehreren Faltungsversuchen durch das Chaperonin-System, bevor es schließlich zum Abbau weitergeleitet wird.
F.-Ulrich Hartl fasst zusammen: „Seit Jahrzehnten haben wir und andere die chaperonvermittelte Proteinfaltung hauptsächlich durch biochemische Experimente untersucht, die entscheidend dafür waren, zu verstehen, wie dieser Prozess kontrolliert wird. Mit der Einzelpartikelverfolgung in lebenden Zellen, also in der komplexen Umgebung des Inneren einer intakten Zelle, können wir diese Konzepte nun direkt untersuchen. Dabei haben wir zentrale Erkenntnisse klassischer biochemischer Experimente bestätigt und gleichzeitig neue Erkenntnisse gewonnen – etwa den Nachweis der Existenz einer geschützten Faltungszone –, die mit Ensemble-basierten Messungen nicht möglich gewesen wären. Zum ersten Mal konnten diese Prozesse auf Einzelmolekül-Ebene in lebenden menschlichen Zellen visualisiert werden. Wie ich meinen Kolleginnen und Kollegen oft sage: ‚Seeing is believing‘.“
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Glossar
Chaperone: franz. Anstandsdame; eine Familie von Proteinen, die neu hergestellten Proteinen bei ihrer Faltung helfen.
Chaperonine: sind große fassförmige Proteinkomplexe, die die korrekte, ATP-abhängige Proteinfaltung gewährleisten. Dazu gehören TRiC und GroEL/ES
GroEL: große Untereinheit des Chaperonin-Komplexes n Bakterien
GroES: „Deckel“-Untereinheit des Chaperonin-Komplexes in Bakterien
Peptid: ein Molekül, das aus mehreren Aminosäuren (AS) besteht. Diese sind über sogenannte Peptidbindungen miteinander verknüpft. Von Peptiden spricht man bei einer Aminosäurekette bis ungefähr 100 AS. Proteine sind gleich aufgebaut, haben aber längere Aminosäureketten (> 100 AS) und sind meist komplexer und in einer räumlichen Form gefaltet.
Prefoldin, kurz PFD: ist ein Co Chaperon, das neu entstehende Proteinketten in der Nähe vom Ribosom in Empfang nimmt und vor Verklumpung schützt, bevor sie an das Chaperonin TRiC weitergereicht werden. Der Name Prefoldin spiegelt diese „Vor-Faltungs“-Funktion wider und betont, dass es vor der eigentlichen Faltung aktiv ist und Proteine auf den nächsten Schritt ihres Faltungswegs vorbereitet.
TRiC: Abkürzung für T-complex protein ring complex auch CCT (Chaperonin containing TCP-1) genannt; ist ein großer Eiweißkomplex in unseren Zellen, der als molekularer „Falt Assistent“ fungiert und dabei hilft, bestimmte Proteine wie Aktin und Tubulin in ihre richtige dreidimensionale Form zu bringen, damit sie ihre Aufgabe im Zellinneren erfüllen können.
TIRF: Abkürzung für interne Totalreflexions Fluoreszenzmikroskopie (engl. Total Internal Reflection Fluorescence); ist eine Mikroskopiemethode, bei der nur ein extrem dünner Bereich direkt an einer Oberfläche, z.B. Zellmembran, mit Licht angeregt wird. Dadurch leuchten nur Moleküle an dieser Grenzfläche auf, während der Rest der Probe dunkel bleibt, was sehr scharfe Bilder mit wenig Hintergrundlicht ermöglicht.
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Über die Erstautoren:
Rongqin Li promovierte an der Peking-Universität in China mit dem Schwerpunkt auf die Entwicklung von Fluoreszenz-Superauflösungsmethoden und den dazugehörigen Bildgebungssonden. Während ihrer Tätigkeit als Postdoktorandin am MPIB in der Abteilung für Zelluläre Biochemie von F.-Ulrich Hartl konzentrierte sie sich auf die Untersuchung der funktionellen Dynamik des Chaperonin-Systems und seiner Zielmoleküle in lebenden Zellen mittels Einzelpartikel-verfolgung. Sie ist Stipendiatin des Langzeitstipendiums der Europäische Organisation für Molekularbiologie (EMBO).
Niko Dalheimer studierte Molekulare Zellbiologie an der Universität Kaiserslautern (RPTU). Im Jahr 2022 begann er seine Promotion in der Abteilung Zelluläre Biochemie bei Professor F.-Ulrich Hartl am MPIB. Seine Forschung konzentriert sich auf die Frage, wie das zelluläre Chaperon-Netzwerk als dynamisches System bei der Proteinfaltung in Gesundheit und Krankheit funktioniert. 2025 wurde er als Nachwuchswissenschaftler für das Lindau Nobel Laureate Meeting in Chemie ausgewählt.
Über das Max-Planck-Institut für Biochemie
Das Max-Planck-Institut für Biochemie (MPIB) in Martinsried bei München zählt zu den führenden internationalen Forschungseinrichtungen auf den Gebieten der Biochemie, Zell- und Strukturbiologie sowie der biomedizinischen Forschung. Mit rund 20 wissenschaftlichen Abteilungen und Forschungsgruppen und ungefähr 750 Mitarbeitenden ist das MPIB eines der größten Institute der Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Das Institut befindet sich auf dem Life-Science-Campus Martinsried in direkter Nachbarschaft zu dem Max-Planck-Institut für Biologische Intelligenz, Instituten der Ludwig-Maximilians-Universität München und dem Innovations- und Gründerzentrum Biotechnologie (IZB).
Prof. Dr. F.-Ulrich Hartl
Abteilung für Zelluläre Biochemie
Max-Planck-Institut für Biochemie
Am Klopferspitz 18
82152 Martinsried/Planegg
office-hartl@biochem.mpg.de
https://www.biochem.mpg.de/de/hartl
Originalpublikation:
Rongqin Li*, Niko Dalheimer*, Martin B. D. Müller and F. Ulrich Hartl: Single molecule dynamics of the TRiC chaperonin system in vivo, Nature, Februar 2026
*Geteilte Erstautorenschaft
DOI: 10.1038/s41586-025-10073-3
https://www.nature.com/articles/s41586-025-10073-3
- Video zur Pressemitteilung
https://www.biochem.mpg.de/live-uebertragung-aus-der-zelle - Pressemitteilung und weitereführende Informationen auf der Webseite des MPIs für Biochemie
Erleuchtung des Zellinneren: Wie TRiC Proteine in der Zelle faltet
Source: Illustration: Marzia Munafo
Copyright: Max-Planck-Institut für Biochemie
Criteria of this press release:
Journalists, Scientists and scholars, Students, all interested persons
Biology, Medicine
transregional, national
Research results, Scientific Publications
German
Erleuchtung des Zellinneren: Wie TRiC Proteine in der Zelle faltet
Source: Illustration: Marzia Munafo
Copyright: Max-Planck-Institut für Biochemie
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