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Viele Krankheiten werden von Proteinen verursacht, die sich mit herkömmlichen Medikamenten schwer oder gar nicht hemmen lassen. Anstatt ihre Aktivität zu blockieren, verfolgen „molekularen Kleber“ das Ziel, diese Proteine vollständig aus der Zelle zu entfernen – indem sie das zelleigene Abbausystem nutzen. In einer neuen Studie haben Forschende des CeMM, AITHYRA und Scripps Research Institute nun eine systematische Methode entwickelt, um solche proteinabbauenden Wirkstoffe in großem Maßstab zu finden. Der Ansatz (Nature Chemical Biology, DOI: 10.1038/s41589-025-02137-2), eröffnet einen vielversprechenden Weg für Therapien gegen Erkrankungen wie bestimmte aggressive Formen der Leukämie.
### Achtung Sperrfrist bis 16.02.2026, 11:00h ###
Zellen überwachen und recyceln ihre Proteine kontinuierlich über ein streng reguliertes Entsorgungssystem. Proteine, die nicht mehr benötigt werden, werden markiert und von spezialisierter zellulärer Maschinerie abgebaut. Jüngste Fortschritte in der Wirkstoffforschung zielen darauf ab, dieses System gezielt umzulenken und auf krankheitsrelevante Zielproteine auszurichten.
Dieser Ansatz beruht auf sogenannten molekularen Klebern – kleinen Molekülen, die Wechselwirkungen zwischen Proteinen auslösen, die normalerweise nicht miteinander interagieren. Gelingt es, ein krankheitsverursachendes Protein mit einem zellulären Abbauenzym in Kontakt zu bringen, wird es von der Zelle selektiv eliminiert.
Bislang wurden die meisten molekularen Kleber jedoch zufällig entdeckt, was ihre breitere therapeutische Anwendung eingeschränkt hat.
Chemie im großen Maßstab trifft zellbasierte Testsysteme
Die neue Methode, entwickelt von den Teams um Georg Winter (Wissenschaftlicher Direktor am AITHYRA Research Institute for Biomedical Artificial Intelligence und Adjunct Principal Investigator am CeMM Forschungszentrum für Molekulare Medizin in Wien) und Michael Erb (Associate Professor am Scripps Research Institute in La Jolla, Kalifornien), gibt der Entdeckung neuer Kleber ein System: Ausgehend von einem kleinen Molekül, das bereits an ein Zielprotein bindet, erzeugten die Forschenden tausende chemische Varianten, indem sie systematisch unterschiedliche molekulare Bausteine anhängten. Jede Variante verändert die Oberfläche des Proteins ein wenig und kann so zu neuen Wechselwirkungen mit anderen Proteinen führen.
Eine entscheidende Stärke der Studie ist, dass diese Verbindungen ohne vorherige Reinigung direkt in lebenden Zellen getestet wurden – inklusive einer empfindlichen Nachweismethode, die anzeigt, ob das Zielprotein abgebaut wurde. Auf diese Weise konnten aktive Verbindungen rasch aus einer großen Anzahl chemischer Varianten herausgefischt werden.
„Unser Ansatz kombiniert Hochdurchsatz-Chemie mit funktionellen Tests in Zellen“, sagt Muñoz i Ordono, Co-Erstautor der Studie und Doktorand im Labor von Georg Winter. „So können wir chemische Vielfalt in einem bislang nicht praktikablen Maßstab untersuchen und gleichzeitig unmittelbar erkennen, welche Verbindungen den gewünschten biologischen Effekt haben.“
Selektiver Abbau für Leukämie-Protein
Als Machbarkeitsnachweis konzentrierten sich die Forschenden auf ENL, ein Protein, das eine zentrale Rolle bei bestimmten Formen der akuten Leukämie spielt. Unter mehreren tausend getesteten Verbindungen identifizierte das Team ein Molekül, das den Abbau von ENL in Leukämiezellen effizient und selektiv auslöst.
Weitere Analysen zeigten, dass die Verbindung hauptsächlich ENL- sowie nachgeschaltete, von diesem Protein kontrollierte Genprogramme beeinflusst, was zu einer deutlichen Verringerung des Wachstums ENL-abhängiger Leukämiezellen führt. Zudem wurde deutlich, dass die Verbindung über einen Mechanismus wirkt, der typisch für molekulare Kleber ist: Anstatt stark an alle Interaktionspartner zu binden, bindet es zunächst an ENL und erzeugt dann eine neue Interaktionsoberfläche, die eine zelluläre Ubiquitin-Ligase rekrutiert, welche ENL für den Abbau markiert.
„Dieser ‚kooperativ‘ genannte Wirkmechanismus macht molekulare Klebstoffe sowohl wirkungsvoll als auch selektiv“, erklärt Winter. „Die Verbindung wird nur im richtigen molekularen Kontext aktiv, was dazu beiträgt, unerwünschte Effekte zu begrenzen.“
Systematische Entdeckung molekularer Klebstoffe
Über das konkrete Beispiel von ENL hinaus demonstriert die Studie, die in der Zeitschrift Nature Chemical Biology (DOI: 10.1038/s41589-025-02137-2) veröffentlicht wurde, eine breit anwendbare Entdeckungsstrategie. Durch die Kombination von Hochdurchsatz-Chemie mit funktionellem Screening in Zellen zeigen die Forschenden, wie sich die Entdeckung molekularer Kleber von einem zufallsbasierten in einen systematischen Prozess überführen lässt.
„Unser Ziel ist es, durch Nähe induzierende Wirkstoffe systematisch und skalierbar auffindbar zu machen“, sagt Winter. „Langfristig könnte dies völlig neue therapeutische Möglichkeiten für Proteine eröffnen, die bislang als unangreifbar galten.“
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*Die Studie* „High-throughput ligand diversification to discover chemical inducers of proximity“ erschien in der Zeitschrift Nature Chemical Biology am 16. Februar 2026. DOI: 10.1038/s41589-025-02137-2
*Autor:innen*: James B. Shaum, Miquel Muñoz i Ordoño, Erica A. Steen, Daniela V. Wenge, Hakyung Cheong, Jordan Janowski, Moritz Hunkeler, Eric M. Bilotta, Zoe Rutter, Paige A. Barta, Abby M. Thornhill, Natalia Milosevich, Lauren M. Hargis, Timothy R. Bishop, Trever R. Carter, Bryce da Camara, Matthias Hinterndorfer, Lucas Dada, Wen-Ji He, Fabian Offensperger, Hirotake Furihata, Sydney R. Schweber, Charlie Hatton, Yanhe (Crane) Wen, Benjamin F. Cravatt, Keary M. Engle, Katherine A. Donovan, Bruno Melillo, Seiya Kitamura, Alessio Ciulli, Scott A. Armstrong, Eric S. Fischer, Georg E. Winter, Michael A. Erb.
*Förderung*: Diese Arbeit wurde von der Österreichischen Akademie der Wissenschaften unterstützt, einschließlich der Basisfinanzierung für das CeMM Forschungszentrum für Molekulare Medizin und AITHYRA, sowie vom European Research Council (ERC), dem Österreichischen Wissenschaftsfonds (FWF) und dem Wiener Wissenschafts-, Forschungs- und Technologiefonds (WWTF). Weitere Unterstützung erfolgte durch die Innovative Medicines Initiative 2 Joint Undertaking (EUbOPEN), die Ono Pharma Foundation, die Baxter Foundation, den Boehringer Ingelheim Fonds, die Boehringer Ingelheim Stiftung, die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG), die Japan Society for the Promotion of Science (JSPS), die U.S. National Institutes of Health (NIH) sowie die U.S. National Science Foundation (NSF).
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Das CeMM Forschungszentrum für Molekulare Medizin der Österreichischen Akademie der Wissenschaften ist eine internationale, unabhängige und interdisziplinäre Forschungseinrichtung für molekulare Medizin unter wissenschaftlicher Leitung von Maria Rescigno und Giulio Superti-Furga. Das CeMM orientiert sich an den medizinischen Erfordernissen und integriert Grundlagenforschung sowie klinische Expertise, um innovative diagnostische und therapeutische Ansätze für eine Präzisionsmedizin zu entwickeln. Die Forschungsschwerpunkte sind Krebs, Entzündungen, Stoffwechsel- und Immunstörungen, sowie seltene Erkrankungen und Altern. Das Forschungsgebäude des Institutes befindet sich am Campus der Medizinischen Universität und des Allgemeinen Krankenhauses Wien.
www.cemm.at
Das AITHYRA Research Institute for Biomedical Artificial Intelligence wurde im September 2024 gegründet. Es vereint die Kräfte aus Wissenschaft, Industrie und Start-up-Kultur und bringt Expert:innen aus den Bereichen Künstliche Intelligenz und Lebenswissenschaften zusammen. Im Endausbau soll AITHYRA 10 bis 14 Forschungsgruppen auf Junior- und Senior-Level sowie zahlreiche internationale Kooperationspartner umfassen. Geplant sind außerdem eine umfassende computergestützte und experimentelle Infrastruktur sowie ein hochmodernes, KI-gesteuertes Robotiklabor. AITHYRA ist ein Institut der Österreichischen Akademie der Wissenschaften (ÖAW) und wurde mit einer großzügigen Förderung der gemeinnützigen Boehringer Ingelheim Stiftung gegründet.
www.oeaw.ac.at/aithyra
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Phone +43-1/40160-70092
wdaeuble@cemm.at
CeMM
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Lazarettgasse 14, AKH BT 25.3
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www.cemm.at
https://doi.org/10.1038/s41589-025-02137-2
Molekulare Struktur des Leukämieproteins ENL im durch den molekularen Klebstoff dHTC1 induzierten Ab ...
Copyright: © Miquel Muñoz
Co-Erstautor Miquel Muñoz i Ordoño (links) und co-Studienleiter Georg Winter (rechts)
Source: L. Alvarez/D. Hinterramskogler
Copyright: CeMM/AITHYRA
Criteria of this press release:
Business and commerce, Journalists, Scientists and scholars, Students, all interested persons
Biology, Chemistry, Medicine
transregional, national
Research results
German
Molekulare Struktur des Leukämieproteins ENL im durch den molekularen Klebstoff dHTC1 induzierten Ab ...
Copyright: © Miquel Muñoz
Co-Erstautor Miquel Muñoz i Ordoño (links) und co-Studienleiter Georg Winter (rechts)
Source: L. Alvarez/D. Hinterramskogler
Copyright: CeMM/AITHYRA
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