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Ein internationales Team unter Leitung von Forschenden der Universitätsmedizin Göttingen hat mithilfe modernster elektronenmikroskopischer Technologien wichtige zelluläre Mechanismen der Stressresistenz mit nahezu atomarer Auflösung sichtbar gemacht. Die Forschenden haben gezeigt, dass das Protein mHsp60, das anderen Proteinen zu ihrer funktionelle Form verhilft, seine Struktur unter Stressbedingungen so verändert, dass es seine Aktivität erhöht und dadurch die Funktionalität der Mitochondrien sicherstellt. Die Erkenntnisse könnten dazu beitragen, die Prozesse aufzuklären, die zu neurodegenerativen Erkrankungen wie Parkinson führen. Die Ergebnisse sind in „Science Advances“ veröffentlicht.
Mitochondrien werden als „Kraftwerke der Zelle“ bezeichnet, da sie den Großteil der Energie produzieren, die alle Körperaktivitäten antreiben. Gewebe mit hohem Energiebedarf, wie Muskeln und das Gehirn, reagieren daher besonders empfindlich auf mitochondriale Fehlfunktionen. Spezialisierte Nervenzellen, sogenannte dopaminerge Neurone, die vorwiegend im Mittelhirn lokalisiert sind, produzieren den Botenstoff Dopamin, der die Motivation, Bewegung, Stimmung und den Antrieb steuert. Diese dopaminergen Neurone benötigen besonders viel Energie und sterben bei der Parkinson-Krankheit ab. Die zugrunde liegenden Mechanismen sind jedoch nicht bekannt. Daher gibt es keine Heilung für diese Krankheit, von der laut der Dachorganisation Parkinson´s Europe mehr als zehn Millionen Patient*innen weltweit betroffen sind.
Eine mögliche Ursache könnte sein, dass der hohe Energiebedarf dopaminerger Neurone die Mitochondrien einer außergewöhnlichen Belastung aussetzt, was schließlich zu einer Fehlfunktion dieser Organellen führt. Umgekehrt kann bei bestimmten Krebsarten eine erhöhte mitochondriale Fitness, die die Gesamtzahl, Dichte und Effizienz der Mitochondrien beinhaltet, das Wachstum und die Vermehrung von Krebszellen begünstigen. Daher ist es von entscheidender Bedeutung, die molekularen Mechanismen zu verstehen, die das empfindliche Gleichgewicht zwischen mitochondrialer Gesundheit und Stressresistenz aufrechterhalten. Bislang haben jedoch technologische Einschränkungen Wissenschaftler*innen daran gehindert, diese Prozesse innerhalb von Zellen mit ausreichender Auflösung zu untersuchen.
Ein internationales Forscherteam unter der Leitung von Prof. Dr. Rubén Fernández-Busnadiego, Leiter der Arbeitsgruppe „Strukturelle Zellbiologie“ am Institut für Neuropathologie der Universitätsmedizin Göttingen (UMG) und Mitglied des Göttinger Exzellenzclusters „Multiscale Bioimaging: von molekularen Maschinen zu Netzwerken erregbarer Zellen“ (MBExC), hat sich diesen Herausforderungen gestellt. Die Forschenden verwendeten eine innovative Elektronenmikroskopie-Technologie, die als Kryo-Elektronentomographie bekannt ist und die dreidimensionale (3D) Darstellung von Zellen ermöglicht, die durch ein ultraschnelles Verfahren eingefroren wurden. Der Vorteil: Diese Methode konserviert die Zellen in einem nahezu natürlichen Zustand und zeigt mit annähernd atomarer Präzision, wie Mitochondrien in menschlichen Zellen unter Stressbedingungen die Proteinbildung herunterregulieren und die Proteinfaltung – ein entscheidender Prozess, der die Proteinfunktionalität sicherstellt – erhöhen. Insbesondere identifizierten sie das mitochondriale Hitzeschockprotein 60, kurz mHsp60, einen wichtigen „Faltungshelfer”, als Schlüsselprotein, das unter Stressbedingungen wesentlich zur Funktionalität der Mitochondrien beiträgt. Die Forschenden konnten in hoher Auflösung zeigen, wie mHsp60 im Allgemeinen funktioniert und wie es sich an Stress anpasst, indem es seine Struktur verändert und dadurch seine Aktivität erhöht.
„Wir haben einen Stresstest in den Mitochondrien durchgeführt, um die molekularen Mechanismen der Qualitätskontrolle und ihre Schwachstellen zu analysieren“, sagt Prof. Fernández-Busnadiego, Letztautor der Studie. „Wir sind besonders daran interessiert, den Zusammenhang zwischen zellulärem Stress, Fehlfaltung von Proteinen und schweren neurodegenerativen Erkrankungen zu entschlüsseln.“
Kenneth Ehses, Postdoktorand am Institut für Neuropathologie der UMG, Erstautor der Studie und Mitglied des Hertha-Sponer-College, die Lehr- und Ausbildungsplattform des MBExC, fügte hinzu: „Die Kryo-Elektronentomographie ermöglicht es uns, Proteinkomplexe direkt in ihrer natürlichen zellulären Umgebung zu untersuchen und so mögliche Mechanismen für die Entstehung von Krankheiten zu erforschen. Die Ergebnisse könnten zur Entwicklung neuer Behandlungsstrategien für neurodegenerative Erkrankungen wie Parkinson beitragen.“
Die Ergebnisse wurden kürzlich in der Fachzeitschrift „Science Advances“ veröffentlicht.
Originalpublikation:
Kenneth Ehses, Jorge P. López-Alonso, Odetta Antico, Yannik Lang, Till Rudack, Abdussalam Azem, Miratul M.K. Muqit, Iban Ubarretxena-Belandia and Rubén Fernández-Busnadiego. Structural remodeling of the mitochondrial protein biogenesis machinery under proteostatic stress. Science Advances (2026). DOI: 10.1126/sciadv.aed3579
Die Studie im Detail
Das Team setzte menschliche Zellen mitochondrialem Stress aus und fror sie anschließend in einem nahezu natürlichen Zustand bei etwa -200 Grad für die Kryo-Elektronentomographie-Bildgebung ein. Der Stress wurde durch eine chemische Substanz ausgelöst, die dafür sorgt, dass sich fehlgefaltete und somit inaktive Proteine in den Mitochondrien ansammeln. Dies löst eine vermehrte Bildung von mHsp60-Komplexen aus, die andere Proteine dabei unterstützen, sich korrekt zu falten, indem sie sie mit einer schützenden, fassartigen Struktur umschließen. Die Daten der Kryo-Elektronentomographie zeigten, wie diese „Fässer“ in menschlichen Zellen zusammengesetzt sind und dass die dreidimensionale Struktur von mHsp60 so verändert ist, dass es auch unter schwierigen Stressbedingungen weiterhin mitochondriale Proteine korrekt und in erhöhtem Maße falten kann. Die Kryo-Elektronentomographie lieferte eine ausreichende Auflösung, um die Strukturen wichtiger molekularer Maschinen für die mitochondriale Proteinbildung zu bestimmen und ihre Veränderungen unter Stress direkt in den Zellen zu analysieren.
Der funktionelle und strukturelle Zyklus von mHsp60 wurde in dieser Studie in enger Zusammenarbeit mit Forschenden des Biofisika-Instituts in Spanien, der Tel Aviv University in Israel und der University of Dundee in UK analysiert. In den nächsten Schritten wird das Team untersuchen, wie sich dieser Zyklus unter krankhaften Bedingungen verändert, einschließlich der Parkinson-Krankheit.
Die Studie wurde unter anderem von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) über den MBExC-Exzellenzcluster sowie von der Initiative Aligning Science Across Parkinson's (ASAP) finanziert, einem globalen Konsortium, das die Suche nach einem Heilmittel für Parkinson durch eine intensive wissenschaftliche Zusammenarbeit vorantreibt.
Der Göttinger Exzellenzcluster MBExC
Der seit Januar 2019 aktive Cluster „Multiscale Bioimaging: von molekularen Maschinen zu Netzwerken erregbarer Zellen“ (MBExC) entwickelt und kombiniert innovative Methoden, um die strukturellen und funktionellen Grundlagen des Herz-Kreislauf- und Nervensystems zu erforschen. Ziel ist es zu verstehen, wie „molekulare Maschinen“ im Verbund funktionieren und die Aktivität elektrisch erregbarer Zellen und ihrer Netzwerke steuern, um Funktionsstörungen aufzudecken. Dies ist die Grundlage für die Entwicklung neuer Strategien für die Diagnose und Therapie von Erkrankungen des Herzens, des Gehirns oder beider, bis hin zu klinischen Studien. Sprecher*innen des Clusters sind der Neurowissenschaftler Prof. Dr. Tobias Moser von der Universitätsmedizin Göttingen, die Chemikerin Prof. Dr. Claudia Steinem von der Universität Göttingen und der Chemiker Prof. Dr. Christian Griesinger vom Max-Planck-Institut für Multidisziplinäre Naturwissenschaften.
Prof. Dr. Rubén Fernández-Busnadiego, Institut für Neuropathologie, Telefon 0551 / 39-60745, ruben.fernandezbusnadiego@med.uni-goettingen.de
Kenneth Ehses, Jorge P. López-Alonso, Odetta Antico, Yannik Lang, Till Rudack, Abdussalam Azem, Miratul M.K. Muqit, Iban Ubarretxena-Belandia and Rubén Fernández-Busnadiego. Structural remodeling of the mitochondrial protein biogenesis machinery under proteostatic stress. Science Advances (2026). DOI: 10.1126/sciadv.aed3579
Prof. Dr. Rubén Fernández-Busnadiego, Leiter der Arbeitsgruppe „Strukturelle Zellbiologie” am Instit ...
Copyright: mbexc/swen pförtner
Dr. Kenneth Ehses, Postdoktorand am Institut für Neuropathologie der Universitätsmedizin Göttingen ( ...
Copyright: mbexc/swen pförtner
Criteria of this press release:
Journalists
Biology, Medicine
transregional, national
Cooperation agreements, Research results
German
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