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03/19/2026 11:41

Psilocybin mit Psychotherapie zeigt bedeutsame Wirkung bei behandlungsresistenten Depressionen

Torsten Lauer Referat Kommunikation und Medien
Zentralinstitut für Seelische Gesundheit

Neue und bessere Behandlungsansätze gegen Depressionen werden dringend benötigt. Die Ergebnisse einer aktuellen Studie zeigen, dass der in bestimmten Pilzen vorkommende Wirkstoff Psilocybin eine bedeutsame antidepressive Wirkung haben kann. Wichtig für Erfolg und Sicherheit der Behandlung ist die Einbettung in eine psychotherapeutische Vor- und Nachbereitung.

Bei mehr als 30 Prozent der Menschen mit Depressionen wirken die aktuell verfügbaren Medikamente nicht zufriedenstellend. Bei bis zu 80 Prozent der Betroffenen kehrt die Erkrankung nach einer Therapie innerhalb von zwölf Monaten wieder zurück. Neue Ansätze zur Behandlung von Depressionen sind also dringend erforderlich.

Verschiedene Studien haben in den vergangenen Jahren bereits Hinweise darauf gegeben, dass das Psychedelikum Psilocybin in Kombination mit einer Psychotherapie positive Effekte auf eine Depression haben kann. Hieran anschließend hat das Zentralinstitut für Seelische Gesundheit (ZI) in Zusammenarbeit mit der Charité – Universitätsmedizin Berlin und der MIND Foundation die EPIsoDE-Studie (Efficacy and Safety of Psilocybin in Treatment-Resistant Major Depression – Wirksamkeit und Sicherheit von Psilocybin bei behandlungsresistenter schwerer Depression) durchgeführt. In dieser großen klinischen Studie wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Psilocybin in Kombination mit Psychotherapie untersucht.

Von 2021 bis 2024 wurden im Rahmen der Studie insgesamt 144 Menschen mit therapieresistenten Depressionen behandelt. Die Ergebnisse wurden nun in der Fachzeitschrift JAMA Psychiatry veröffentlicht.

Psilocybin in verschiedenen Dosierungen im Vergleich zu Placebo

In der Studie wurden zwei unterschiedliche Dosierungen von Psilocybin eingesetzt: 25 Milligramm (mg) als vermutlich antidepressiv wirksame Dosierung und 5 mg als wahrscheinlich nicht therapeutisch wirksame Kontrolldosis. Zusätzlich wurde zum Vergleich ein Scheinpräparat (Placebo) gegeben. Damit alle Teilnehmenden mindestens einmal eine hohe Dosis Psilocybin erhalten, wurden sie zufällig in vier Gruppen eingeteilt: Diese erhielten in unterschiedlicher Abfolge zu zwei festgelegten Zeitpunkten hochdosiertes Psilocybin sowie niedrig dosiertes Psilocybin oder Placebo. Jeweils vor und nach der Einnahme des Psilocybins fanden psychotherapeutische Sitzungen zur Vor- und Nachbereitung statt.

Jeweils eine Woche vor und nach den Psilocybin-Sitzungen sowie sechs Wochen danach wurde eine Vielzahl von Messwerten erhoben. Das Interesse der Forschenden richtete sich auf die Wirksamkeit und Sicherheit der Therapie, aber auch auf mögliche psychologische und biologische Wirkmechanismen. Bei 97 Teilnehmenden wurde zudem die Gehirnaktivität- und -struktur mit Hilfe von Hirnbildgebung (Magnetresonanztomografie) untersucht. Die längerfristigen Effekte der Therapie wurden durch Nachuntersuchungen sechs und zwölf Monate nach der ersten Psilocybin-Sitzung erfasst.

Wichtige Einflussfaktoren: Set und Setting

In der Therapie mit Psychedelika spielen sowohl der innere psychische Zustand der PatientInnen – etwa ihre Gefühle, Erwartungen und Wahrnehmungen (Set) – als auch die therapeutische Umgebung (Setting) eine wichtige Rolle. Um für beides möglichst gute Bedingungen zu schaffen, fanden vor den Sitzungen mit Psilocybin (oder Placebo – daher im Folgenden: Substanzsitzungen) jeweils psychotherapeutische Vorbereitungssitzungen statt. Auf die Substanzsitzungen folgten weitere psychotherapeutische Sitzungen, in denen das Erlebte verarbeitet und Bezüge zum Alltagsleben hergestellt wurden. Die Substanzsitzungen fanden in einer angenehmen, ruhigen Atmosphäre und begleitet von Musik statt. Sowohl am ZI in Mannheim als auch an der Charité in Berlin wurden hierfür spezielle Therapieräume eingerichtet. Jeweils zwei TherapeutInnen waren während der sechs- bis achtstündigen Substanzsitzungen im Therapieraum anwesend. „Mit Hilfe eines Therapiemanuals, spezifischer Schulungen und regelmäßiger Supervision ist es uns gelungen, eine hohe und möglichst einheitliche Qualität der psychotherapeutischen Begleitung zu erreichen“, betont Dr. Michael Koslowski, Facharzt für Psychiatrie und Psychotherapie an der Klinik für Psychiatrie und Psychiatrie der Charité – Universitätsmedizin Berlin sowie Koordinator und Studientherapeut am Standort Berlin.

Ansprechen auf die Therapie und Verringerung der Symptome
Als Hauptzielgröße (so genannter primärer Endpunkt) für die Wirksamkeit wurde vor Studienbeginn das Ansprechen auf die Therapie sechs Wochen nach der ersten Dosis festgelegt. Das Ansprechen wird definiert als Verringerung des vor der ersten Substanzsitzung gemessenen Gesamtwerts der Depressionsskala HAMD-17 (Hamilton-Depressionsskala mit 17 Symptom-Kategorien) um mindestens die Hälfte. Das Therapieansprechen wird dabei als Ja-oder-Nein-Kriterium erfasst: Eine Person spricht entweder auf die Behandlung an oder nicht.

Eine Woche nach Einnahme von 25 mg Psilocybin war die Ansprechrate deutlich höher als nach der Einnahme von Placebo. Sechs Wochen nach der Einnahme zeigte sich jedoch kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Psilocybin und Placebo mehr. Somit wurde der primäre Endpunkt der Studie nicht erreicht.

Weitere Zielgrößen (sekundäre Endpunkte) waren die Verringerung der Depressionssymptome nach sechs und nach zwölf Wochen, gemessen mit dem hierfür üblichen HAMD-17-Fragebogen. Nach sechs Wochen zeigte sich ein bedeutsamer Unterschied zwischen 25 mg Psilocybin und Placebo: Bei den Teilnehmenden, die 25 mg Psilocybin eingenommen hatten, war die depressive Symptomatik im Durchschnitt um 4,6 Punkte auf der HAMD17-Skala stärker reduziert als in der Placebo-Gruppe. Nach zwölf Wochen, nachdem alle Teilnehmenden mindestens einmal 25 mg Psilocybin erhalten hatten, waren die Depressionssymptome über alle Behandlungsgruppen hinweg deutlich um durchschnittlich 7,5 Punkte reduziert. Es gab keine Unterschiede zwischen den Gruppen mehr.

Diese Ergebnisse legen nahe, dass die Einnahme von 25 mg Psilocybin mit begleitender Psychotherapie in bedeutsamen Maß antidepressiv wirksam ist. Für gesicherte Erkenntnisse sind allerdings weitere Studien notwendig.

Sicherheit: unerwünschte Ereignisse

Im Rahmen klinischer Studien werden so genannte unerwünschte Ereignisse systematisch und standardisiert erfasst. Dabei versteht man unter einem unerwünschten Ereignis „jedes nachteilige Vorkommnis, das einer betroffenen Person widerfährt, der ein Prüfpräparat verabreicht wurde, und das nicht notwendigerweise in ursächlichem Zusammenhang mit dieser Behandlung steht.“ Derzeit ist noch nicht abschließend geklärt, welche unerwünschten Ereignisse möglicherweise auch förderlich für den therapeutischen Effekt von Psilocybin sein können.

Die Einnahme von 25 mg Psilocybin führte während der Substanzsitzungen zu unerwünschten Ereignissen, die vor allem die Wahrnehmung und die Emotionen betrafen, wie Affektlabilität (rasche und starke Stimmungsschwankungen – bei 62 % aller 25 mg-Sitzungen), lebhafte innere Bilder (56 %) und Dissoziation (Auseinanderfallen von Bewusstseinsbereichen – 22 %). Aber auch körperliche Phänomene wie Kopfschmerzen (55 %), Bluthochdruck (51 %), Übelkeit (34 %) und Schwindel (19 %) traten auf. Innerhalb der folgenden Tage verschwanden diese Phänomene in den meisten Fällen und es wurde am häufigsten über Kopfschmerzen (20 %) und Kraftlosigkeit (8 %) berichtet.

Nach der Gabe von 25 mg Psilocybin sind in zwei Fällen schwerwiegende unerwünschte Reaktionen aufgetreten: starker Blutdruckanstieg bei einem Teilnehmer sowie eine länger fortbestehende Wahrnehmungsstörung bei einem anderen Teilnehmer. Die angemessene Versorgung wurde sichergestellt und der Verlauf dieser Ereignisse sorgfältig nachverfolgt. „Insgesamt bewerten wir die Sicherheit der Behandlung als gut. Die meisten unerwünschten Ereignisse traten nur vorübergehend auf und entsprachen in Art und Intensität den Erwartungen. In zwei Fällen kam es jedoch zu schwerwiegenden unterwünschten Reaktionen. Das unterstreicht, wie entscheidend eine sorgfältige psychotherapeutische Einbettung für die sichere Anwendung ist“, fasst Lea Mertens, Psychologische Psychotherapeutin am Zentralinstitut für Seelische Gesundheit sowie Koordinatorin und Studientherapeutin am Standort Mannheim, zusammen.

Auf der Suche nach den Mechanismen

Erste Hinweise darauf, wie Psilocybin seine antidepressive Wirkung entfaltet, ergab die Auswertung der Angaben der PatientInnen zu so genannten emotionalen Durchbrüchen. Darunter versteht man Zustände hoher emotionaler Öffnung und tiefer Einsichten, während eine psychedelische Substanz wirkt. In der Auswertung zeigte sich, dass möglicherweise Zusammenhänge zwischen der Psilocybin-Dosis, emotionalen Durchbrüchen und der antidepressiven Wirkung von Psilocybin bestehen. So wurde in der Hochdosis-Gruppe häufiger von emotionalen Durchbruchserfahrungen berichtet. Je höher der Messwert der Durchbruchserfahrungen war, desto stärker war auch die antidepressive Wirkung. „Aktuell analysieren wir weitere Daten, die ebenfalls Aufschluss über Biomarker sowie psychologisch-psychotherapeutische Wirkmechanismen geben können. Die Ergebnisse werden wir so schnell wie möglich veröffentlichen“, stellt Mertens in Aussicht.

Relevante antidepressive Wirkung bei gutem Sicherheitsprofil

Obwohl die Ergebnisse keine signifikante Wirkung auf den primären Endpunkt (Ansprechen) zeigten, war die Gabe von 25 mg Psilocybin in Kombination mit einer begleitenden Psychotherapie mit einer bedeutsamen antidepressiven Wirkung verbunden. Die Behandlung wurde von den meisten Teilnehmenden gut vertragen. „Unsere Studienergebnisse erweitern die bisherigen Erkenntnisse über das Potenzial der Psilocybin-Behandlung bei Depressionen“, sagt Studienleiter Prof. Dr. Gerhard Gründer.

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Informationen zur Studie

• EPIsoDE = Efficacy and Safety of Psilocybin in Treatment-Resistant Major Depression (Wirksamkeit und Sicherheit von Psilocybin bei behandlungsresistenter schwerer Depression)

• Randomisierte, dreifach blinde, mit aktivem Placebo kontrollierte Parallelgruppenstudie der Phase IIb

• Durchgeführt an den Studienzentren Zentralinstitut für Seelische Gesundheit, Mannheim, und Charité – Universitätsmedizin Berlin

• Finanziert durch Mittel des Bundesministeriums für Bildung und Forschung (jetzt BFTR) in Höhe von rund 5 Mio. Euro

• Datenerhebung von Juli 2021 bis Februar 2024

Forschungsfragen

• Wirksamkeit: Verringert die Behandlung depressive Symptome bei PatientInnen mit unipolarer therapieresistenter Depression?

• Sicherheit: Ist die Behandlung bei PatientInnen mit unipolarer therapieresistenter Depression physiologisch und psychologisch sicher?

• Wirkmechanismen: Wie wirkt die Therapie und welche psychologischen und biologischen Faktoren sagen ein Ansprechen auf die Behandlung voraus?

Das Konzept

Die Gabe von Psilocybin erfolgte eingebettet in psychotherapeutische Vor-und Nachbereitungstermine.

Die Teilnehmenden

• 144 PatientInnen mit therapieresistenter Depression im Alter von 25 bis 65 Jahren
• Durchschnittsalter 42,6 Jahre
• 41 % weiblich, 59 % männlich
• Im Durchschnitt mittelgradige bis schwere Depression bei Studienbeginn
• Im Durchschnitt mit mehr als 5 Antidepressiva vorbehandelt
• 78 % mit weiteren psychischen Erkrankungen
• 11 % hatten Vorerfahrungen mit Psychedelika
• Ausschlusskriterien: persönliche oder familiäre Vorgeschichte der Psychose/Manie, bestimmte Persönlichkeitsstörungen, PTBS, Substanzgebrauchsstörung, akute Suizidalität, somatische Erkrankungen
• Laufende Psychotherapien und Psychopharmaka pausiert

Das Studiendesign

Dreifach verblindete (Prüfer, Teilnehmer, Bewerter), randomisierte, Placebo-kontrollierte Phase-2b-Studie. Die Teilnehmer wurden im Verhältnis 2:2:1:1 in vier Gruppen randomisiert und erhielten zwei Dosen Psilocybin (orale Einnahme) im Abstand von sechs Wochen: (1) Placebo (100 mg Nicotinamid) und anschließend 25 mg Psilocybin, (2) 5 mg Psilocybin und anschließend 25 mg Psilocybin, (3a) 25 mg Psilocybin und anschließend 5 mg Psilocybin oder (3b) zweimal 25 mg Psilocybin, eingebettet in psychotherapeutische Sitzungen. Eine Ausführliche Beschreibung des Studiendesigns haben die Forschenden in einer eigenen wissenschaftlichen Veröffentlichung gegeben:
Lea Mertens et.al.: Methodological challenges in psychedelic drug trials: Efficacy and safety of psilocybin in treatment-resistant major depression (EPIsoDE) – Rationale and study design. Neurosci Appl. 2022 Mar 7:1:100104. doi: 10.1016/j.nsa.2022.100104. eCollection 2022.

Messgrößen

Der primäre Endpunkt war das Ansprechen auf die Behandlung (≥ 50 % Reduktion auf der Hamilton-Depressionsskala HAMD-17) in Woche 6 vor der zweiten Dosis. Wichtige sekundäre Endpunkte waren das Ansprechen auf den Beck-Depressions-Inventar II (BDI-II) und die durchschnittliche Veränderung gegenüber dem Ausgangswert (HAMD-17 und BDI-II) in Woche 6.

Die zentralen Ergebnisse

144 Teilnehmende (41 % weiblich), mittleres Alter 42,6 Jahre, wurden randomisiert, 142 wurden in die primäre Wirksamkeitsanalyse einbezogen: 25 mg Psilocybin (N = 47), 5 mg Psilocybin (N = 48), Nicotinamid (N = 47).

Wirksamkeit: Die Ansprechraten auf den primären Endpunkt betrugen: 25 mg Psilocybin 17 %; 5 mg Psilocybin 13 %; Nicotinamid 11 %. Der erste hierarchische Vergleich war nicht signifikant. Analysen der wichtigsten sekundären Endpunkte (durchschnittliche Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert bei HAMD-17 und BDI-II) lieferten explorative Hinweise auf eine klinisch bedeutsame Wirkung von 25 mg Psilocybin.

Sicherheit: 25 mg Psilocybin waren mit unerwünschten Ereignissen verbunden, vorwiegend akuter Natur, und standen in Zusammenhang mit einer höheren Anzahl von Berichten über Suizidgedanken an den Dosierungstagen (4 % gegenüber 1–2 % unter Vergleichsbedingungen). Nach der Gabe von 25 mg Psilocybin wurden zwei schwerwiegende unerwünschte Reaktionen gemeldet, darunter ein Fall von Halluzinogener anhaltende Wahrnehmungsstörung.

Mehr zur Studie

Die Originalpublikation sowie ergänzende Materialien und Informationen finden Sie unter
https://www.zi-mannheim.de/episode

Über das ZI
Das Zentralinstitut für Seelische Gesundheit (zi-mannheim.de) steht für international herausragende Forschung und wegweisende Behandlungskonzepte in Psychiatrie und Psychotherapie, Kinder- und Jugendpsychiatrie, Psychosomatik und Suchtmedizin. Die Kliniken des ZI gewährleisten die psychiatrische Versorgung der Mannheimer Bevölkerung. Psychisch kranke Menschen aller Altersstufen können am ZI auf fortschrittlichste, auf internationalem Wissensstand basierende Behandlungen vertrauen. Über psychische Erkrankungen aufzuklären, Verständnis für Betroffene zu schaffen und die Prävention zu stärken ist ein weiterer wichtiger Teil unserer Arbeit. In der psychiatrischen Forschung zählt das ZI zu den führenden Einrichtungen Europas und ist ein Standort des Deutschen Zentrums für Psychische Gesundheit (dzpg.org). Das ZI ist institutionell mit der Universität Heidelberg über gemeinsam berufene Professorinnen und Professoren verbunden und Mitglied der Health + Life Science Alliance Heidelberg Mannheim (health-life-sciences.de).

Über die MIND Foundation
Die MIND Foundation ist eine gemeinnützige Wissenschafts- und Bildungsorganisation, die die Integration von Psychedelika in die Therapie und die lebenslange menschliche Entwicklung vorantreibt. MIND forscht, bildet Therapeuten aus und entwickelt evidenzbasierte Rahmenkonzepte für den Einsatz von Psychedelika und kontemplativen Praktiken. Ausgehend vom Konzept einer rationalen „Bewusstseinskultur“, das in der zeitgenössischen Philosophie des Geistes verwurzelt ist, integriert die Organisation empirische Dritte-Person- und Erste-Person-Perspektiven, letztere in der Tradition der Phänomenologie, um eine verantwortungsvolle Transformation in der psychischen Gesundheitsversorgung zu unterstützen.

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Original publication:

Mertens LJ, Koslowski M, Betzler F. et al. Efficacy and safety of psilocybin in treatment-resistant major depression: the EPISODE randomized clinical trial. JAMA Psychiatry. Published online March 18, 2026. doi:10.1001/jamapsychiatry.2026.0132
https://jamanetwork.com/journals/jamapsychiatry/fullarticle/10.1001/jamapsychiat...

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Criteria of this press release:
Journalists
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