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Ein Team um Stoffwechselforscher Prof. Timo D. Müller von Helmholtz Munich hat einen neuen Ansatz für die Behandlung von Adipositas und Typ-2-Diabetes entwickelt: Ein Hybrid-Molekül nutzt die bekannten Sättigungs- und Blutzuckersignale GLP-1/GIP als „Türöffner“ und schleust zusätzlich einen Stoffwechsel-Modulator gezielt in die Zielzellen ein. In Laborexperimenten fraßen Mäuse danach weniger, nahmen stärker ab und zeigten bessere Blutzuckerwerte als bei Vergleichsbehandlungen. Die präklinischen Ergebnisse veröffentlichen die Forschenden im Fachjournal Nature.
Moderne Inkretin-Therapien – also Medikamente, die körpereigene Sättigungs- und Blutzuckersignale (GLP-1/GIP) nachahmen – haben die Behandlung von Adipositas und Typ-2-Diabetes stark verbessert. Dennoch bleibt eine Herausforderung: Ärzte würden gern weitere Stoffwechsel-„Stellschrauben“ nutzen: Zum Beispiel Wirkstoffe, die Zellen empfindlicher für Insulin machen, damit Zucker leichter aus dem Blut in das Gewebe gelangt. Solche zusätzlichen Wirkstoffe wirken jedoch oft nicht gezielt, sondern im ganzen Körper – und erhöhen damit das Risiko für Nebenwirkungen. „Unsere Leitfrage war: Wie lässt sich die Inkretin-Wirkung verstärken, ohne eine zweite, systemisch aktive Quelle für Nebenwirkungen zu schaffen?“, sagt Studienleiter Timo D. Müller, Direktor des Instituts für Diabetes und Adipositas (IDO) bei Helmholtz Munich, Lehrstuhlinhaber an der Ludwig-Maximilians-Universität München (LMU) sowie Wissenschaftler am Deutschen Zentrum für Diabetesforschung (DZD).
Das Team um Müller hat deshalb auf eine Art „Adressetikett mit Fracht“ gesetzt: Die Forschenden haben einen bekannten Inkretin-Wirkteil chemisch mit einer zweiten Wirkkomponente gekoppelt – dem Wirkstoff Lanifibranor, einem sogenannten pan-PPAR-Agonisten. Der Inkretin-Teil dockt an GLP-1- oder GIP-Rezeptoren auf der Zelloberfläche an und sorgt dafür, dass das Hybridmolekül in die Zelle aufgenommen wird. Im Inneren der Zelle bindet dann die zweite Komponente an PPAR – „Schalter“ im Zellkern, die Gene für Fett- und Zuckerstoffwechsel mitsteuern. So soll die zusätzliche Stoffwechselwirkung gezielt in GLP-1R/GIPR-tragenden Zellen entstehen, statt im ganzen Körper.
Geringe Dosis durch „trojanisches Pferd“
Funktionell vereint das Hybridmolekül fünf Wirkziele in einem: Es aktiviert zwei Rezeptoren an der Zelloberfläche (GLP-1R und GIPR) und steuert zusätzlich drei PPAR-Schalter im Zellinneren. Müller beschreibt das Prinzip als „trojanisches Pferd“: Der Inkretin-Teil öffnet die Tür, die „Fracht“ wirkt erst in der Zielzelle. „Ein wesentlicher Vorteil ist dabei die Menge“, sagt Müller: „Weil die zweite Komponente nicht separat und systemisch gegeben wird, sondern mit dem Inkretin-Teil ‚mitreist‘, kann sie in einer um Größenordnungen niedrigeren Dosis eingesetzt werden.“ So gewinnt das Medikament Wirkung, ohne durch breite Verteilung im ganzen Körper Nebenwirkungen zu verstärken.
In Labormäusen mit ernährungsbedingter Adipositas zeigte der Ansatz Wirkung: „Die Tiere fraßen weniger und nahmen mehr ab als unter einem GLP-1/GIP-Koagonisten ohne Fracht“, sagt Dr. Daniela Liskiewicz, Gruppenleiterin am IDO und gemeinsam mit Dr. Aaron Novikoff Co-Erstautorin. „In den gezeigten Vergleichsuntersuchungen war der Effekt teilweise sogar stärker als unter einem reinen GLP-1-Wirkstoff.“ Damit legt die Studie nahe, dass die Kopplung nicht nur „mehr vom Gleichen“ ist, sondern die Inkretin-Wirkung zumindest in Mäusen messbar verstärkt.
Weitere Körperwerte verbessern sich
Nicht nur das Gewicht veränderte sich: In den Experimenten verbesserten sich auch Blutzuckerwerte und es gab Hinweise auf eine bessere Insulinwirkung im Körper: Insulin konnte Zucker besser aus dem Blut in die Gewebe „einschleusen“, und die Leber gab weniger Zucker ins Blut ab. Zugleich berichten die Forschenden, dass typische Magen-Darm-Nebenwirkungen in ihrer Auswertung vergleichbar mit bestehenden Inkretin-Therapien waren – und dass sie in den untersuchten Parametern keine Hinweise auf zwei befürchtete Probleme der gekoppelten Wirkkomponente fanden, nämlich Flüssigkeitseinlagerungen und Anämie.
Über den Zuckerstoffwechsel hinaus lieferten die Daten aus Mäusen Hinweise auf zusätzliche, möglicherweise günstige Effekte an Herz und Leber. Wichtig ist festzuhalten, dass es sich um eine präklinische Studie handelt: Ob sich die Ergebnisse auf den Menschen übertragen lassen, ist noch offen – auch weil sich der GIP-Rezeptor zwischen Maus und Mensch unterscheidet. „Wir sehen hier ein Prinzip mit großer Wirkung im Tiermodell – jetzt geht es darum, den Ansatz für den Menschen zu optimieren und Richtung Klinik zu bringen“, sagt Timo Müller. Für die entsprechende Weiterentwicklung seien starke Industriepartner nötig, so Müller weiter.
Über den Wissenschaftler
Prof. Timo D. Müller, Direktor des Instituts für Diabetes und Adipositas (IDO) bei Helmholtz Munich, Lehrstuhlinhaber an der Ludwig-Maximilians-Universität München (LMU) sowie Wissenschaftler am Deutschen Zentrum für Diabetesforschung (DZD).
Über Helmholtz Munich
Helmholtz Munich ist ein biomedizinisches Spitzenforschungszentrum. Seine Mission ist, bahnbrechende Lösungen für eine gesündere Gesellschaft in einer sich schnell verändernden Welt zu entwickeln. Interdisziplinäre Forschungsteams fokussieren sich auf umweltbedingte Krankheiten, insbesondere die Therapie und die Prävention von Diabetes, Adipositas, Allergien und chronischen Lungenerkrankungen. Mittels künstlicher Intelligenz und Bioengineering transferieren die Forschenden ihre Erkenntnisse schneller zu den Patient:innen. Helmholtz Munich zählt mehr als 2.500 Mitarbeitende und hat seinen Sitz in München/Neuherberg. Es ist Mitglied der Helmholtz-Gemeinschaft, mit mehr als 46.000 Mitarbeitenden und 18 Forschungszentren die größte Wissenschaftsorganisation in Deutschland. Mehr über Helmholtz Munich (Helmholtz Zentrum München Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt GmbH): www.helmholtz-munich.de
Liskiewicz et al., 2026: A unimolecular GIPR:GLP-1R:PPAR𝛼,𝛾,𝛿 quintuple agonist eliminates obesity and insulin resistance in mice. Nature. DOI: 10.1038/s41586-026-10427-5
https://www.helmholtz-munich.de/newsroom/news/artikel/timo-mueller-erhaelt-den-a...
Criteria of this press release:
Journalists, Scientists and scholars
Biology, Medicine
transregional, national
Research results, Scientific Publications
German
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