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In konventionellen biologischen Tumor Therapien werden dendritische Zellen (DCs) ex vivo aus Monozyten generiert, mit Tumorantigen beladen und Patienten wieder re-infundiert. Die Hoffnung bei einer solchen Therapie besteht darin, dass DCs die in vitro sehr potente anti-Tumorantworten auslösen können, auch in vivo zu einem "Priming" (Aktivierung) von zytotoxischen Zellen beitragen können.
Trotz einiger bescheidener Erfolge wird eine solche Therapie durch zahlreiche Hemmnisse erschwert.
Zum einen müssen sehr komplexe zellbiologische Verfahren angewendet werden, um DCs ex vivo unter GMP Bedingungen zu generieren, zum anderen erreichen nach der Injektion nur sehr wenige der mit Tumorantigen beladenen DCs entsprechende regionäre Lymphknoten (5%). Nur hier können sie eine potente T-Zell-Antwort induzieren. Aufgrund dieser Limitationen wäre es besser die DCs in situ, also im Körper eines Tumorpatienten mit Tumorantigenen zu beladen. Diesen Ansatz verfolgen wir mit dem so genannten Antigen-Targeting mittels alphaDEC.
alphaDEC ist ein Antikörper, der an DCs bindet und dann internalisiert wird. Unser Ziel ist es nun also ein Tumorantigen an diese Antikörper zu koppeln und zu injizieren. Diese Antikörper-Antigen-Konjugate binden dann spezifisch an DCs im Körper und nehmen das gekoppelte Antigen quasi Huckepack mit in die DCs. Hier werden Antikörper und Antigen gespalten und das Antigen wird von den DCs präsentiert. Das sollte dann zu einer starken Aktivierung von T-Zellen führen und so tumorspezifische T-Zellen induzieren.
Erste Experimente in der Maus waren erfolgreich und wir konnten zeigen, dass B16 Melanome durch Behandlung mit alphaDEC Tumorantigen Konjugaten zur Abstoßung gebracht werden konnten.
Das Verfahren der biochemischen Kopplung ist relativ aufwendig und es lassen sich nicht alle Tumorantigene aufgrund biochemischer Gegebenheiten gut an anti-DEC Antikörper koppeln. Wir haben daher die eigentliche Antigen Bindungsstelle des Antikörpers kloniert und rekombinant in Bakterien exprimiert. Mit Hilfe rekombinanter DNS Technologie können nun Sequenzen, die für alle möglichen Tumorantigen kodieren in einen solchen Vektor einkloniert werden. Aus der Expression eines solchen Fusionsproteins resultiert also eine Chimäre (ScFv), die auf einer Seite die Bindungsdomäne für den DC Rezeptor DEC-205 enthält und auf der anderen Seite das zu transportierende Tumorantigen. Mit diesen neuartigen im großen Stil einfach herzustellenden Fusionsproteinen wollen wir zunächst im Mausmodell die Effekte auf das Melanomwachstum untersuchen. Später ist es auch geplant initiale Untersuchungen an menschlichen Zellen durchzuführen.
Strategie zur Herstellung rekombinanter Antikörper. Die Antigen Bindungstasche des DEC Ab (a) wird k ...
Quelle: Arbeitsgruppe Prof. Enk
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Nach Injektion von ScFv-DEC-Adenovirus Konjugaten, die für EGFP kodieren, werden präferentiell DCs t ...
Quelle: Arbeitsgruppe Prof. Enk
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Kontakt: Prof. Dr. A. Enk, Heidelberg
Tel.: +49 (6221) 568500 / Fax: +49 (6221) 565406
e-mail: alexander.enk@med.uni-heidelberg.de
Die Wilhelm Sander-Stiftung fördert dieses Forschungsprojekt mit weiteren 80.000 €, nachdem bislang bereits über 140.000 € Fördermittel geflossen sind.
Stiftungszweck der Stiftung ist die medizinische Forschung, insbesondere Projekte im Rahmen der Krebsbekämpfung. Seit Gründung der Stiftung wurden dabei insgesamt über 160 Mio. Euro für die Forschungsförderung in Deutschland und der Schweiz bewilligt. Die Stiftung geht aus dem Nachlass des gleichnamigen Unternehmers hervor, der 1973 verstorben ist.
Weitere Informationen: www.wilhelm-sander-stiftung.de
Criteria of this press release:
Medicine, Nutrition / healthcare / nursing
transregional, national
Research projects
German
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