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Die Hans und Ilse Breuer Stiftung (Frankfurt), die exzellente wissenschaftliche Forschung im Kampf gegen die Alzheimer-Krankheit fördert, hat eine Verlängerung des Promotionsstipendiums für Matthias Fassler am Leibniz-Institut für Altersforschung - Fritz-Lipmann-Institut (FLI) in Jena bewilligt. Damit setzt Fassler die Experimente zur Alzheimer-Entstehung im Rahmen seiner Doktorarbeit fort. Er untersucht die Rolle des Enzyms gamma-Sekretase bei der Entstehung von A-beta-Peptiden, welche sich zu den toxischen Alzheimer-Plaques zusammenlagern.
Die Alzheimer Erkrankung ist nach wie vor die weltweit häufigste Form von Demenz, deren rasante Zunahme auch mit der steigenden Lebenserwartung zusammenhängt. Schon vor über 100 Jahren entdeckte der Arzt Alois Alzheimer die Amyloid-Ablagerungen (sogenannte Plaques) im Gehirn der Patienten, die offensichtlich den Zerfall der Nervenzellen und damit den Verlust der mentalen Leistungen verursachten. Wie man inzwischen weiß, bestehen die Amyloid-Plaques aus eigentlich kleinen Eiweißmolekülen, den A-beta-Peptiden, die sich aber zusammenlagern können. Durch diese Aggregation zu langen Fibrillen, deren dreidimensionale Struktur am FLI erforscht wurde, und durch deren weitere Verknäuelung kommt es zur Bildung der Plaques, die in Gehirnen von Alzheimer-Patienten nachweisbar sind.
Ungewöhnliche A-beta-42-Peptide, die um zwei Aminosäuren länger sind als normal, lagern sich sehr viel schneller zu den Fibrillen zusammen. Sie sind daher für die Nervenzellen im Gehirn um vieles toxischer und werden als Hauptauslöser der Alzheimer Krankheit verdächtigt. Die längeren, toxischen A-beta-42-Peptide entstehen zum Beispiel, wenn die gamma-Sekretase nicht korrekt arbeitet. Dieses Enzym spaltet normalerweise die kürzeren A-beta-Peptide aus Vorläuferproteinen an der Zellmembran ab. Doch dieser Spaltmechanismus scheint fehleranfällig zu sein. "In seltenen Fällen von vererbter Alzheimer Demenz ist die Gamma-Sekretase genetisch so verändert, dass sie aus den Vorläuferproteinen verstärkt die toxischen A-beta-42-Peptide abspaltet", so Dr. Christoph Kaether, Leiter der Alzheimer-Arbeitsgruppe am FLI. "Diese lagern sich schneller zu Fibrillen zusammen, was zur Plaquebildung und letztlich zur Ausprägung der Demenz schon bei jungen Patienten führt."
Als membranständiger Enzymkomplex wird die Gamma-Sekretase in einem Kompartiment der Zellen (dem endoplasmatischen Retikulum) zusammengebaut. Eine molekulare Qualitätskontrolle sorgt dafür, dass nur korrekte gamma-Sekretase-Komplexe dieses Kompartiment verlassen können um an ihren Wirkungsort in der Zellmembran zu gelangen. Wie und warum kann also eine fehlerhafte gamma-Sekretase in den erblich bedingten Alzheimer-Patienten aktiv werden? "Eine gestörte Qualitätskontrolle könnte den Export fehlerhafter Gamma-Sekretase erlauben, die dann an der Zellmembran zu einer erhöhten Produktion des toxischen A-beta-42-Petids führte" berichtet Matthias Fassler. Der genaue Mechanismus dieser molekularen Qualitätskontrolle, die auch für die nicht-erblichen Formen von Alzheimer Demenz entscheidend sein kann, ist Thema seiner Arbeit am FLI. Erste Ergebnisse deuten darauf hin, dass einzelne Bereiche auf den Untereinheiten der gamma-Sekretase nur dann exponiert sind, wenn die gamma-Sekretase nicht oder fehlerhaft zusammengebaut ist. In der fertigen gamma-Sekretase sind diese Bereiche verdeckt und signalisieren so der Qualitätskontrolle, dass eine fertig zusammengebaute gamma-Sekretase vorliegt, die an ihren Wirkungsort transportiert werden kann.
Die gamma-Sekretase nimmt eine Schlüsselfunktion bei der Alzheimer-Entstehung ein. Mit dem Ziel, diese Funktion zu hemmen, ohne andere, lebensnotwendige Funktionen zu beeinträchtigen, wird sie weltweit auch als wesentliches Zielmolekül für Therapieansätze gegen die Alzheimer Demenz untersucht. Durch die Untersuchung der Qualitätskontrolle beim Zusammenbau der gamma-Sekretase gehen die Wissenschaftler am FLI, unterstützt durch die Hans und Ilse Breuer-Stiftung, neue Wege bei der Erforschung der Entstehung und der möglichen Behandlung der Alzheimer Demenz.
Criteria of this press release:
Biology, Chemistry, Medicine, Nutrition / healthcare / nursing
regional
Contests / awards, Research projects
German
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