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1884 hat der Deutsche Mediziner J. Tudichum erstmals Sphingolipide isoliert und die Substanzen aufgrund ihrer rätselhaften Eigenschaften nach der Sphinx aus der griechischen Mythologie benannt. Man weiß heute, dass Sphingolipide nicht nur strukturgebende Bestandteile von Zellmembranen sind, sondern auch als Signalbotenstoffe der zellulären Kommunikation dienen.
S1P (Sphingosin-1-Phosphat) ist ein Produkt des Sphingolipidmetabolismus und besitzt tumorfördernde Eigenschaften. S1P wirkt proliferativ sowie antiapoptotisch und unterstützt die Angiogenese und Zellmigration. Molekular vermittelt S1P diese Wirkungen vermutlich indirekt über die Bildung/Freisetzung proangiogenetisch wirkender Faktoren (z.B. vacular endothelial growth factor, VEGF, IL-6 oder IL-8). Leider sind die Quellen der S1P-Bildung sowie die Mechanismen der zellulären S1P-Freisetzung in der Umgebung der Tumorzellen unbekannt. Eine tumorfördernde Eigenschaft von S1P wird jedoch auch durch die Tatsache untermauert, dass die Expression der Sphingosinkinase-1 (Sphk1), einem Enzym, welches S1P aus Sphingosin herstellt, in einigen Tumoren mit einer geringeren Überlebensrate der Patienten korreliert und ein gegen S1P gerichteter Antikörper verlangsamt das Tumorwachstum in orthotopen Modellen maligner Tumore.
Unsere Arbeiten zeigen, das S1P zur Akkumulation des Hypoxie-induzierbaren Faktors-1a (HIF-1a) unter Normoxie, Aktivierung von HIF-1 und Zielgenexpression von z.B. VEGF führt. HIF ist seit einigen Jahren als zellulärer Sauerstoffsensor bekannt und in einem rasch wachsenden Tumor kommt es durch Sauerstoffmangel zur Expression von HIF. Die Aktivierung dieses Transkriptionsfaktors wiederum führt zur Bildung neuer Blutgefäße (Angiogenese) und ermöglicht so die Versorgung des Tumors mit Sauerstoff und Nährstoffen. So bildet HIF einen interessanten Ansatzpunkt einer potentiellen Intervention, um die Blutgefäßneubildung zu blockieren.
Wir vermuten, dass die Fähigkeit von S1P zur Akkumulation von HIF maßgeblich die angio-genesefördernden Eigenschaften von S1P bestimmt. Dies soll anhand von Genexpressionsstudien in Zellen, denen HIF fehlt, bestimmt werden. Weiter postulieren wir, dass S1P nach Freisetzung aus Tumorzellen insbesondere auf Makrophagen (Mf) einwirkt und diese so umprogrammiert, dass sie das Tumorwachstum fördern, anstatt Tumorzellen anzugreifen und zu töten. In einem chemisch induzierten Tumormodell werden wir klären, welche der beiden Sphingosinkinasen (Sphingosinkinase-1 oder -2, SphK1/SphK2) für die Bildung von S1P in Tumorzellen verantwortlich ist und ob die Bildung von S1P über diese Enzyme die Umprogrammierung von Makrophagen beeinflusst.
Unsere Untersuchungen sollen dazu beitragen, die Bildung von S1P in Tumorzellen und die angiogenesefördernde Rolle der durch S1P reprogrammierten Makrophagen besser zu verstehen.
Kontakt:
Prof. Bernhard Brüne Goethe-Universität Frankfurt
Fakultät für Medizin Institut für Biochemie I (Pathobiochemie)
Die Wilhelm Sander-Stiftung fördert die Fortsetzung dieses Forschungsprojekt mit weiteren 160.000 €, nachdem für die erste Förderphase bereits ein ähnlich hoher Betrag bewilligt wurde.
Stiftungszweck der Stiftung ist die medizinische Forschung, insbesondere Projekte im Rahmen der Krebsbekämpfung. Seit Gründung der Stiftung wurden insgesamt über 190 Mio. Euro für die Forschungsförderung in Deutschland und der Schweiz bewilligt. Die Stiftung geht aus dem Nachlass des gleichnamigen Unternehmers hervor, der 1973 verstorben ist.
Weitere Informationen zur Stiftung: http://www.wilhelm-sander-stiftung.de/
Das aus apoptotischen Tumorzellen freigesetzte S1P programmiert über die Expression von HIF-1alpha M ...
Quelle: Prof. Bernhard Brüne, Frankfurt
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Criteria of this press release:
Medicine
transregional, national
Research projects
German
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