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Ein Wirkstoff mit Namen Dinaciclib kann möglicherweise verhindern, dass Brusttumoren gegen eine Chemotherapie resistent werden. Das zeigt eine aktuelle Studie unter Beteiligung der Universität Bonn. Erste Ergebnisse aus Mausexperimenten und mit menschlichen Krebszellen sind viel versprechend. Momentan wird der Ansatz in einer klinischen Studie an Menschen getestet. Die Arbeit ist nun in der Zeitschrift „Cell Reports“ erschienen.
Auslöser von Brustkrebs ist häufig eine Veränderung in den „Breast Cancer“-Genen BRCA1 oder BRCA2. BRCA-Gene übernehmen eine wichtige Funktion bei der DNA-Reparatur. Wenn sie defekt sind, können sich im Erbgut von Brustzellen Fehler anhäufen. Das kann dazu führen, dass sich die Zellen unkontrolliert vermehren und zu Tumoren heranwachsen.
Es gibt beim Menschen noch einen alternativen Mechanismus für die DNA-Reparatur. Dieser wird vor allem dann wichtig, wenn die BRCA-Gene mutiert sind. Er sorgt dafür, dass die DNA-Schäden nicht so groß werden, dass die betroffene Zelle stirbt. Bei Brustkrebs-Erkrankungen versucht man daher, diesen alternativen Reparaturweg zu hemmen, um so den Krebszellen den Todesstoß zu versetzen. Dazu nutzt man so genannte PARP-Inhibitoren.
PARP-Inhibitoren gelten als Hoffnungsträger, etwa im Kampf gegen hoch aggressive Formen von Brustkrebs. Leider werden Tumorzellen aber oft gegen den Wirkstoff resistent. Sie können nämlich unter bestimmten Bedingungen den Funktionsverlust der BRCA-Gene ausgleichen. Der eigentliche Haupt-Reparaturmechanismus wird dadurch also wieder aktiviert.
Tumoren schrumpften nachhaltig
„Dinaciclib kann diesen Vorgang augenscheinlich unterbinden“, erklärt Prof. Dr. Matthias Geyer vom Institut für Angeborene Immunität der Universität Bonn. „Damit sprechen die Krebszellen weiterhin auf die PARP-Behandlung an.“ Die Wissenschaftler konnten diesen Effekt in ihrer Studie beispielsweise bei krebskranken Mäusen dokumentieren: In den mit PARP-Inhibitoren und Dinaciclib behandelten Tieren schrumpften die Tumoren nachhaltig, ohne dass sich Resistenzen zeigten.
Das Labor von Prof. Geyer beschäftigt sich vor allem mit der Aufklärung dreidimensionaler Molekülstrukturen. Vor zwei Jahren gelang seiner Gruppe dieses Kunststück für ein Protein namens CDK12. CDK12 ist eine sogenannte Kinase, die die Ablesung bestimmter Gene steuert. Ein paar Tage nach Veröffentlichung der Struktur erhielt Matthias Geyer einen Anruf aus den USA. Sein Kollege, der Krebsforscher Prof. Dr. Geoffrey Shapiro, untersuchte dort seit einiger Zeit die Wirkung von Dinaciclib. Man wusste bereits, dass Dinaciclib das Wachstum von Tumoren bremst. Bekannt war auch, dass Dinaciclib Kinasen blockiert – doch welche genau? Shapiro bat seine deutschen Kollegen, den Einfluss von Dinaciclib auf CDK12 zu testen.
„Tatsächlich konnten wir zeigen, dass Dinaciclib CDK12 hemmt“, erklärt Dr. Ann Katrin Greifenberg, die zusammen mit Prof. Geyer den Bonner Teil der Studie geleitet hat. „Dadurch wird die Ablesung von Genen blockiert, die für den Hauptmechanismus der DNA-Reparatur verantwortlich sind. Die Krebszelle kann diesen Weg daher nicht reaktivieren; sie bleibt für die PARP-Behandlung empfindlich.“
Geoffrey Shapiro führt momentan eine klinische Studie zu Dinaciclib durch. Darin will er den Effekt des Medikaments bei Frauen mit aggressivem Brustkrebs untersuchen. „Die von uns aufgeklärte 3D-Struktur von CDK12 erlaubt es aber auch, völlig neue Wirkstoffe gegen diese Kinase zu entwickeln“, betont Geyer. „Sie könnten dazu beitragen, die Chemotherapie gegen aggressive Formen von Brustkrebs besser verträglich und effektiver zu machen. Der Weg dorthin ist aber noch weit.“
An der Studie waren insgesamt sechs Arbeitsgruppen aus den USA, Spanien und Deutschland beteiligt. Die Federführung lag beim Dana-Farber Krebsinstitut sowie der Harvard Medical School, Boston, USA.
Publikation: Shawn F. Johnson et al.: CDK12 inhibition reverses de novo and acquired PARP inhibitor resistance in BRCA wild-type and mutated models of triple-negative breast cancer; Cell Reports; DOI: 10.1016/j.celrep.2016.10.077
Kontakt:
Prof. Dr. Matthias Geyer
Institut für Angeborene Immunität der Universität Bonn
Tel. 0228/9656233
E-Mail: matthias.geyer@uni-bonn.de
Dinaciclib (grün) ist ein hochaktiver Wirkstoff, der die Funktion der Kinase CDK12 (weiß/rot) inhibi ...
© Matthias Geyer/Uni Bonn
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German
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