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Das Humangenomprojekt gab als internationales Forschungsprojekt den Auftakt für eine molekulare Differenzierung von Krebserkrankungen in Subspezies und für die Entwicklung einer personalisierten Medizin. Der Grundstein für ein wachsendes Verständnis der molekularen Zusammenhänge maligner Erkrankungen wurde gelegt. Inzwischen kann mit innovativen Wirkstoffen Einfluss auf Genome und Proteine genommen werden, um Hautkrebs individualisiert zu behandeln.
Molekularer Fingerabdruck
Die wesentlichen Fortschritte in der Therapie von Hauttumorerkrankungen basieren auf dem wachsenden molekularen Verständnis von Hautkrebserkrankungen. Die Erkenntnis über die molekularen Zusammenhänge maligner Erkrankungen hat in den vergangenen Jahren stetig zugenommen. Hierdurch konnten auf der Genom- und Proteinebene neue potentielle Zielstrukturen für die Entwicklung innovativer Wirkstoffe zur Behandlung von Hautkrebs identifiziert werden. In den letzten zehn Jahren konnte so eine zunehmend individualisierte Behandlungsform entwickelt werden. Die Diagnostik wird darauf ausgerichtet, für jeden Tumor spezifische molekulare Fingerabdrücke frühzeitig zu identifizieren und damit Patienten eine spezifische Therapie zu ermöglichen .
Mutationen beim malignen Melanom
„Die derzeit am besten untersuchten Mutationen beim malignen Melanom umfassen Veränderungen der Gene B-Raf, Kit, NRas, GNAQ, GNA11 ,“ so Prof. Dr. med. Rudolf Stadler von der Universitätsklinik für Dermatologie in Minden. Der Nachweis von Mutationen im B-Raf-, NRas oder c-Kit-Gen sind Voraussetzung für eine zielgerichtete Therapie mit BRAF, NRAS oder Kit Inhibitoren. Die Prävalenz der BRAF V600 Mutation liegt zwischen 40% und 60%. Davon sind 80% BRAF V600E und 5-30% V600K Mutationen, andere sind sehr selten. Es gibt Hinweise, dass die V600K mit dem Alter und der Sonnenexposition zunimmt und vor allem Melanome mit Hirnmetastasen diese Signatur aufweisen. Zur molekularen Testung stehen kommerzielle Testsysteme (Cobas Test; Roche Molecular Systems) mit hoher Sensitivität aber geringerer Spezifität für seltenere Mutationen zur Verfügung.
Qualitätssicherung der Molekulardiagnostik
In Deutschland basiert daher die molekulare Diagnostik in erster Linie auf der Anwendung der Sanger oder Pyrosequenzierung. Die Deutsche Pathologische Gesellschaft (DGP) und die Deutsche Dermatologische Gesellschaft (DDG) haben zur Qualitätssicherung dieser Diagnostik gemeinsam Ringversuche (QUIP) durchgeführt. Die damit verbundene diagnostische Validierung ist Vorrausetzung für eine erfolgreiche zielgerichtete Therapie des Melanoms. Labore mit einem entsprechenden Qualitätssiegel erfüllen die diagnostischen Voraussetzungen.
Therapeutische Interventionen
In Deutschland stehen bereits MEK-Inhibitoren für den Einsatz beim metastasierten Aderhautmelanom mit einer GNAQ–Mutation zur Verfügung. Die Entwicklungen sind in einem rasanten Fluss. Mehrere klinische, histopathologische und molekulargenetisch distinkte spitzoide Neoplasien wurden in den letzten Jahren definiert. Bei metastasierten melanozytären Tumoren bieten genetische Aberrationen wichtige Angriffspunkte für therapeutische Interventionen (z. B. Vemurafenib, Dabrafenib bei BRAF-Mutationen, Crizotinib bei ALK- oder ROS1-Fusionen).
Die Morphologie kann Hinweise auf die zugrundliegenden genetischen Aberrationen geben: epithelioid – BAP1-Verlust; desmoplastisch – HRAS-Mutation; plexiform – ALK Fusion.
Multiple epithelioide Tumoren sind ein Hinweis auf ein hereditäres Tumorsyndrom, welches zu uvealen und kutanen Melanomen, Mesotheliomen, Nierenzellkarzinomen und anderen Tumoren führen kann. Bei Verdacht sollte eine genetische Untersuchung der Patienten erfolgen.
Molekulardiagnostische Routine
Die molekulare Diagnostik für das maligne Melanom ist in der dermatologischen Routine .
Aber nicht nur beim malignen Melanom spielt die molekulare Diagnostik eine entscheidende Rolle sondern auch bei kutanen Lymphomen und mesenchymalen Tumoren der Haut. Durch die T-Zell-Rezeptor-Analyse und Auswertung können bereits frühzeitig kutane T-Zell-Lymphome auf molekularer Ebene erfasst werden. Gleiches gilt für die Qualitätsanalyse bei kutanen B-Zell-Lymphomen. In Zusammenschau mit der Klinik, der Immunhistologie stellt die molekulare Diagnostik somit einen wichtigen Baustein in der nosologischen Einordnung kutaner Lymphome dar.
Erfolge der molekularen Diagnostik
Das Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) gilt als Paradebeispiel für die molekulare Diagnostik mesenchymaler Tumoren und eröffnete als erster Tumor eine zielgerichtete Therapie mit dem Tyrosinkinaseinhibitor Imatinib. Das DFSP ist molekulargenetisch charakterisiert durch eine nicht balancierte reziproke Translokation t(17;22) (q22;q13) mit dem daraus resultierenden Fusionsgen COL1A1-PDGFB. Diese Gensignatur ist für die Diagnose und Differentialdiagnose des DFSP von erheblicher Bedeutung. In der Praxis können einfache molekulare Diagnostikmethoden anhand fluoreszierender Fusionssignale rot-grün in der Fish-Technik diagnostisch eingesetzt werden. Von ebensolcher Bedeutung ist die c-Myk-Bestimmung für das Postradiatio-Angiosarkom, das in zwei Drittel der Fälle eine Myk-Amplifikation aufweist.
Molekulares Zeitalter
Der epitheliale Hautkrebs nimmt mit mehr als 195.000 Fällen pro Jahr die größte Gruppe unter den Hautkrebsarten ein. 80% werden durch das Basalzellkarzinom repräsentiert.
Die Primärversorgung basiert im Wesentlichen auf der operativen Tumorresektion. Doch das molekulare Zeitalter hält auch für diese Tumorentität einen alternativen Therapieansatz für weit fortgeschrittene oder inoperable Tumoren bereit. Molekulare Studien haben gezeigt, dass in fast allen Basalzellkarzinomen der Hedgehog-Signalweg mit einer kontinuierlichen Aktivierung und damit verbundener Zellproliferation betroffen ist. Es kommt zum Funktionsverlust von Patched Homolog 1 (PTCH1) der normalerweise die Signalaktivität von Smooth-ened Homolog (SMO) einem Transmembranprotein inhibiert. Mit Vismodegib (Erivedge®) steht inzwischen ein etablierter Hedgehog-Signalweg-Inhibitor zur Therapie des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Basalzellkarzinoms zur Verfügung. Zudem ist die molekulare Diagnostik Voraussetzung, hereditäre Tumorsyndrome frühzeitig zu erkennen. Gleiches gilt für den Nachweis von relevanten, persistierenden Pathogenen im Tumorgewebe z.B. EBV oder HPV in Tumorgewebe.
[1] Diese originäre Entwicklung haben wir in einem Sonderheft für molekulare Diagnostik in der Dermatologie im Journal der Deutschen Dermatologische Gesellschaft (JDDG) veröffentlicht.
[2]
• BRAF (Exon 15, V600)
• NRAS (Exon 2, G12 u. G1, Exon 3, Q61)
• KIT ( Exon 9,11,13,17,18)
• GNAQ ( Exon 5 Q 209)
• GNA11 ( Exon 5 Q 2o9).
Autor:
Prof. Dr. med. Rudolf Stadler
Johannes Wesling Klinikum Minden
Direktor der Universitätsklinik für Dermatologie, Venerologie, Allergologie und Phlebologie
Hans-Nolte-Str. 1
32429 Minden
Past-Past-Präsident der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft e.V.
Jahrestagung der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft
Die molekularen und immunologischen Erkenntnisse in der Tumorpathogenese wie auch für hereditäre Erkrankungen, z.B. Epidermolysen, werden in den kommenden Jahren die therapeutischen Möglichkeiten deutlich erweitern. Einen aktuellen Einblick und Austausch in die wissenschaftliche Arbeit der Dermatologen gibt die 49. Jahrestagung der DDG vom 26. - 29. April 2017 in Berlin, zu der mehr als 3.000 Hautärzte erwartet werden.
Eine gesundheitspolitische Fragestunde findet am 27. April 2017 um 17:15 Uhr im City Cube Berlin statt.
Kongress-Pressestelle:
Die DDG unterhält während der Tagung im Berliner CityCube eine Pressestelle. Diese ist von Mittwoch (26.04.) bis Freitag (28.04.) von 9 bis 17 Uhr besetzt.
Hinweise für Redaktionen:
Zu diesen Themen sind Pressemitteilungen zu Beginn der Tagung abrufbar:
• Aktuelle Herausforderungen der Dermatologie
• Molekulare Diagnostik in der Dermatologie
• Neue Therapiemöglichkeiten für das maligne Melanom
• Neue Therapie bei schweren Allergien
• Hautinfektionen 2017
Sollten Sie die (Vor-)Berichterstattung mit einem Gespräch mit einem unserer Experten ergänzen wollen, stellen wir gerne einen Kontakt her.
Rufen Sie uns an: Tel. 030-246253-38 oder 0176-62543711.
Allgemeine Fragen und Interviewanfragen:
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Akkreditierung zur 49. DDG Tagung:
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Die Deutsche Dermatologische Gesellschaft (DDG) ist die wissenschaftliche Fachgesellschaft der deutschsprachigen Dermatologen mit mehr als 3.700 Mitgliedern. Sie ist gemeinnützig und fördert Wissenschaft und Forschung auf dem Gebiet der Dermatologie und ihrer Teilgebiete.
Die DDG bemüht sich zudem um die Förderung der klinischen und praktischen Dermatologie, Allergologie und Venerologie sowie ihrer konservativen und operativen Teilgebiete. Hierzu dienen z.B. die Durchführung von wissenschaftlichen Veranstaltungen, insbesondere von wissenschaftlichen Kongressen sowie die Publikation von Tagungsberichten, die Anschubfinanzierung und Förderung von Forschungsvorhaben.
Darüber hinaus fördert die DDG nationale und internationale Wissenschaftler sowie wissenschaftliche Einrichtungen im deutschsprachigen Raum durch die Vergabe von Forschungsgeldern sowie Stipendien.
http://Das Kongress-Vorprogramm ist abrufbar unter:
http://www.derma.de/de/fuer-aerzte/49-ddg-tagung/programm/
Tabelle zur Fußnote [3]
Criteria of this press release:
Journalists, Scientists and scholars
Media and communication sciences, Medicine, Nutrition / healthcare / nursing, Politics, Social studies
transregional, national
Scientific conferences, Transfer of Science or Research
German
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