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Erstmals zeigt eine Studie unter der Leitung des Helmholtz Zentrums München und des Deutschen Zentrums für Diabetesforschung (DZD), auf welche Art und Weise Glukokortikoidhormone wie Cortisol, den Zucker- und Fettspiegel steuern. Dabei wurde insbesondere der Unterschied zwischen Tag und Nacht, Nahrungsaufnahme und Fasten sowie Ruhe und Aktivität über einen Zeitraum von 24 Stunden beobachtet.
Die Forschungsarbeiten an Mäusen machen deutlich, dass sich der tageszeitabhängige Stoffwechselzyklus durch eine kalorienreiche Ernährung verändert. Da Glukokortikoide häufig zur Behandlung von Entzündungskrankheiten eingesetzt werden, deuten die veröffentlichten Ergebnisse im Journal ‚Molecular Cell‘ darauf hin, dass schlanke und adipöse Patienten unterschiedlich auf die Therapie mit Steroiden reagieren könnten. Des Weiteren verdeutlicht die Studie die biologische Funktion des täglichen Rhythmus der Hormonausschüttung – hoch vor dem Aufwachen und der Nahrungsaufnahme, niedrig beim Schlafen und Fasten – sowie die täglichen Zyklen der Zucker- und Fettspeicherung bzw. -freisetzung durch die Leber.
Jede Zelle im menschlichen Körper wird von einer inneren Uhr angetrieben, die dem zirkadianen Rhythmus von 24 Stunden folgt. Sie verläuft synchron zum natürlichen Zyklus von Tag und Nacht, hauptsächlich gesteuert durch Sonnenlicht, aber auch durch soziale Gewohnheiten. In einem gesunden System produziert die Nebenniere jeden Morgen Glukokortikoidstresshormone. Die Freisetzung von hohen Mengen an Glukokortikoid vor dem Aufwachen veranlasst den Körper, Fettsäuren und Zucker als Energiequellen zu nutzen. Dies ermöglicht es uns, in den Tag zu starten. Bei Störungen des zirkadianen Rhythmus (z.B. durch Schichtarbeit oder Jetlag) und/oder bei Veränderungen des Glukokortikoidspiegels (z.B. durch das Cushing-Syndrom oder langfristige klinische Behandlung) können schwerwiegende metabolische Dysregulationen wie Fettleibigkeit, Typ-2-Diabetes oder Fettlebererkrankungen auftreten. Ziel des Forschungsteams war es daher, die Bedeutung der täglichen Ausschüttung großer Mengen an Stresshormonen, den Einfluss dieser Hormone auf unsere innere Uhr und ihre Rolle für die täglichen Stoffwechselzyklen zu verstehen.
Stoffwechselvorgänge von Glukokortikoiden in der Leber
Um die metabolischen Funktionen der Glukokortikoide in der Leber zu untersuchen, charakterisierten die Forschenden die Aktivität ihres Rezeptors, des so genannten Glukokortikoidrezeptors, mit neuen Hochdurchsatz-Technologien. Alle vier Stunden, Tag und Nacht, analysierten sie die Leber von Mäusen. Die Mäuse wurden entweder mit normaler oder fettreicher Nahrung gefüttert. Mit Hilfe modernster Verfahren aus der Genomik, Proteomik und Bioinformatik konnte das Team sich dann ein Bild davon machen, wann und wo der Glukokortikoidrezeptor seine metabolische Wirkung entfaltet. Die Forschenden analysierten die Auswirkungen der täglichen Schwankungen der Glukokortikoidfreisetzung im 24-Stunden-Zyklus des Leberstoffwechsels. Sie konnten veranschaulichen, wie Glukokortikoide den Stoffwechsel beim Fasten (wenn die Mäuse schlafen) und bei der Nahrungsaufnahme (wenn sie aktiv sind) durch zeitabhängige Bindung an das Genom unterschiedlich regeln. Die Studie zeigt außerdem, wie die Mehrheit der rhythmischen Genaktivität durch diese Hormone gesteuert wird. Bei Verlust dieser Kontrolle (bei sogenannten Knockout-Mäusen) wirkt sich dies auf die Zucker- und Fettwerte im Blut aus. Dies erklärt, wie die Leber den Zucker- und Fettgehalt im Blut bei Tag und Nacht unterschiedlich steuert.
Da der Glukokortikoidrezeptor in der Immuntherapie häufig zum Einsatz kommt, untersuchte das Team in einem nächsten Schritt seine genomischen Auswirkungen nach der Injektion des Wirkstoffs Dexamethason, einem synthetischen Glukokortikoid, das auch diesen Rezeptor aktiviert. „Mit diesem Experiment“, erklärt Dr. Fabiana Quagliarini, „fanden wir heraus, dass sich die Wirkstoffreaktion bei fettleibigen Mäusen von der bei schlanken Mäusen unterscheidet. Damit konnten wir zum ersten Mal zeigen, dass die Ernährung die hormonellen und medikamentösen Reaktionen des Stoffwechsels verändern kann.“
Neue Erkenntnisse für die Chronomedizin und die Therapie von Stoffwechselerkrankungen
Glukokortikoide sind eine Gruppe von natürlichen und synthetischen Steroidhormonen wie Cortisol. Sie besitzen hochwirksame entzündungshemmende und immunsuppressive Eigenschaften, die die Aktivität des Immunsystems kontrollieren können. Daher werden sie in der Medizin weithin genutzt. Der größte Nachteil dabei ist, dass Glukokortikoide aufgrund ihrer Fähigkeit, den Zucker- und Fettstoffwechsel zu regulieren, auch schwere Nebenwirkungen verursachen können: Die Patienten können Fettleibigkeit, Hypertriglyceridämie, Fettleber, Bluthochdruck oder Typ-2-Diabetes entwickeln.
„Wenn wir verstehen, wie Glukokortikoide die 24-Stunden-Zyklen der Genaktivität in der Leber und damit den Zucker- und Fettspiegel im Blut kontrollieren, gewinnen wir neue Erkenntnisse für die ‚Chronomedizin‘ und die Entwicklung von Stoffwechselerkrankungen. Wir konnten einen neuen Zusammenhang zwischen Lebensstil, Hormonen und Physiologie auf molekularer Ebene beschreiben. Dieser deutet darauf hin, dass adipöse Menschen unterschiedlich auf die tägliche Hormonausschüttung oder auf Glukokortikoidpräparate reagieren könnten. Diese Mechanismen sind die Grundlage für die Entwicklung künftiger Therapien“, verdeutlicht Prof. Henriette Uhlenhaut.
Uhlenhaut leitete das Forschungsteam der Institute für Diabetes und Adipositas sowie Diabetes und Krebs am Helmholtz Zentrum München, dem Deutschen Zentrum für Diabetesforschung (DZD), dem Max-Planck-Institut für Biochemie, der Northwestern University Feinberg School of Medicine in Chicago und der School of Life Sciences Weihenstephan an der Technischen Universität München (TUM).
Originalpublikation
Quagliarini et al., 2019: Cistromic reprogramming of the diurnal glucocorticoid hormone response by high-fat diet (https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(19)30767-1). Molecuar Cell, DOI: 10.1016/j.molcel.2019.10.007
Prof. Dr. Nina Henriette Uhlenhaut
Helmholtz Zentrum München
Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH)
Institut für Diabetes und Krebs
Ingolstädter Landstraße 1
D-85764 Neuherberg
Tel. +49 89 3187-2052
Email: henriette.uhlenhaut@helmholtz-muenchen.de
https://doi.org/10.1016/j.molcel.2019.10.007
Beispiel einer Fettleber.
@Helmholtz Zentrum München / Uhlenhaut.
None
Criteria of this press release:
Journalists, Scientists and scholars, all interested persons
Biology, Medicine, Nutrition / healthcare / nursing
transregional, national
Research results, Scientific Publications
German
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