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Paradoxerweise kann der viel verwendete Gerinnungshemmer Heparin bei einigen Patienten zur Bildung von Blutgerinnseln führen. LMU-Mediziner haben nun gezeigt, dass die Hemmung eines bestimmten Enzyms dieses Risiko vermindern könnte.
Der Gerinnungshemmer Heparin wird häufig verwendet zur postoperativen Prophylaxe von Beinvenenthrombosen, zur Therapie von venösen Thrombosen und zur Prävention arterieller Thrombosen bei drohendem Herzinfarkt. Als Nebenwirkung kann dabei allerdings die sogenannte Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT) auftreten. Bis zu drei Prozent der mit Heparin behandelten Patienten entwickeln eine immunologisch bedingte Unterform von HIT (HIT Typ II), die aufgrund von Thrombosen in den Blutgefäßen potenziell lebensbedrohlich ist. Der durch die Thrombosen bedingte Thrombozytenverbrauch erklärt die Abnahme der Thrombozytenzahl (Thrombozytopenie) bei der Erkrankung. LMU-Mediziner um Wolfgang Siess, Professor für Kardiovaskuläre Pathobiochemie am Institut für Prophylaxe und Epidemiologie der Kreislaufkrankheiten (IPEK), haben nun gezeigt, dass bestimmte Hemmstoffe diese gefährliche Nebenwirkung in vitro vollständig unterbinden können. Damit eröffnen sie eine neue Therapie-Option für HIT Typ II, wie die Wissenschaftler im Fachmagazin Blood Advances berichten. Die Studie wurde in Kooperation mit den Gruppen von Professor Michael Spannagl (Hämostaseologie, Klinikum der LMU), Professor Christian Weber und Dr. Philipp von Hundelshausen (beide IPEK) durchgeführt.
HIT Typ II entsteht durch die Bildung von Antikörpern gegen einen bestimmten Heparin-Protein-Komplex. Diese Antikörper binden mit ihrem sogenannten Fc-Teil an den entsprechenden Fc-Rezeptor auf den Thrombozyten. Dadurch können diese stark aktiviert werden und verklumpen. Zudem werden spezifische Proteine freigesetzt, die eine Bindung der Thrombozyten an die Gefäßinnenwände und bestimmte weiße Blutkörperchen (Monozyten, neutrophile Granulozyten) vermitteln. In der Folge kommt es zu Thrombosen in den Blutgefäßen – paradoxerweise tritt also genau der Effekt ein, den das Heparin ursprünglich verhindern sollte. „Die komplexe Entstehung der Erkrankung ist recht gut verstanden, sie wird allerdings noch nicht optimal therapiert“, sagt Siess.
Eine frühere Studie hatte bereits gezeigt, dass die Aktivierung des Fc-Rezeptors in Thrombozyten die Aktivierung des Enzyms Bruton-Tyrosinkinase (Btk) zur Folge hat. „Deshalb haben wir untersucht, ob Btk-hemmende Wirkstoffe die durch die Stimulierung des Fc-Rezeptors induzierte Aktivierung der Thrombozyten vermindern könnten. Tatsächlich haben alle sechs eingesetzten Btk-Hemmer sowohl die Aktivierung des thrombozytären Fc-Rezeptors im Blut in vitro als auch die Interaktion der Thrombozyten mit neutrophilen Granulozyten – und damit die gefährliche Verklumpung – vollständig gehemmt“, sagt Siess. „Dies war für uns eine sehr erfreuliche Überraschung, weil frühere Arbeiten gezeigt hatten, dass ein anderer Thrombozyten-aktivierender Rezeptor durch Btk-Inhibitoren nur teilweise gehemmt wird.“
Damit bieten Btk-Hemmer eine neue Therapie-Option für HIT Typ II, da sie erstmals ermöglichen, einen frühen und entscheidenden Schritt der Krankheitsentstehung zu stoppen. Zudem haben die untersuchten Btk-Hemmer den Vorteil, dass sie für die Therapie anderer Erkrankungen bereits zugelassen sind, beziehungsweise schon in klinischen Studien getestet wurden.
Prof. em. Dr.med. Wolfgang Siess
Institut für Prophylaxe der Kreislaufkrankheiten
Klinikum Innenstadt, LMU München
Tel +49 89 4400 54380;
Fax +49 89 4400 54382
E-mail: wsiess@med.uni-muenchen.de
http://www.klinikum.uni-muenchen.de/Institut-fuer-Prophylaxe-und-Epidemiologie-d...
Oral Bruton tyrosine kinase inhibitors block activation of the platelet Fc receptor CD32a (FcgRIIA): a new option in HIT?
Luise Goldmann, Rundan Duan, Thorsten Kragh, Georg Wittmann, Christian Weber, Reinhard Lorenz, Philipp von Hundelshausen, Michael Spannagl, and Wolfgang Siess
Blood Advances 2019;3 (23):4021-4033
https://ashpublications.org/bloodadvances/article/3/23/4021/429246/Oral-Bruton-t...
Criteria of this press release:
Journalists
Medicine
transregional, national
Research results
German
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