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04/01/2020 17:05

Hirntumoren bei Kindern: Erblicher Gendefekt bringt die Eiweißregulation aus dem Gleichgewicht

Dr. Sibylle Kohlstädt Presse- und Öffentlichkeitsarbeit
Deutsches Krebsforschungszentrum

Bei einem bestimmten Typ von Medulloblastomen – gefährlichen Hirntumoren bei Kindern – sind die Ursachen in 40 Prozent aller Fälle angeboren. Das zeigt eine aktuelle Genomanalyse von Wissenschaftlern des Hopp-Kindertumorzentrums (KiTZ), des Europäischen Laboratoriums für Molekularbiologie (EMBL) und zahlreichen Kollegen weltweit, die jetzt im Fachmagazin Nature veröffentlicht wurde. Eine besondere Rolle spielt dabei ein genetischer Defekt, der bei 15 Prozent dieser Kinder auftritt und dazu führt, dass die Produktion und der Abbau von Eiweißen aus dem Gleichgewicht geraten.

Das „Hopp-Kindertumorzentrum Heidelberg“ (KiTZ) ist eine gemeinsame Einrichtung des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ), des Universitätsklinikums Heidelberg (UKHD) und der Universität Heidelberg (Uni HD).

Medulloblastome gehören zu den häufigsten bösartigen Hirntumoren bei Kindern. Vom Kleinhirn aus breiten sie sich in das umliegende Gewebe aus und können über die Gehirn-Rückenmark-Flüssigkeit auch in andere Bereiche des zentralen Nervensystems streuen. Wegen des schnellen Wachstums bleibt Ärzten nicht viel Zeit, nach einer passenden Therapie zu suchen.

Im Hopp-Kindertumorzentrum Heidelberg (KiTZ) sind die Ärzte darauf spezialisiert, die molekularen Eigenschaften kindlicher Krebserkrankungen zu charakterisieren, um neben Standardtherapien, weitere Behandlungsmöglichkeiten empfehlen zu können und neuartige, am Wirkmechanismus orientierte Therapien zu entwickeln.

Gemeinsam mit Kollegen des EMBL und des Deutschen Konsortiums für Translationale Krebsforschung (DKTK) sowie des St. Jude Children´s Research Hospital in Memphis, USA, unternahmen die KiTZ-Wissenschaftler die bislang umfänglichste genetische Untersuchung beim Medulloblastom. Sie untersuchten das Genom und Tumorgenom von 800 Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen mit Medulloblastom und verglichen die genetischen Daten mit denen von gesunden Personen. Dabei stießen sie auf eine besonders auffällige erbliche Veränderung bei Kindern und Jugendlichen mit einem Hirntumor der Untergruppe Sonic Hedgehog-Medulloblastom.

Durch einen angeborenen genetischen Defekt konnten diese Patienten in 15 Prozent der Fälle im Tumor das Protein Elongator Complex Protein 1 (ELP1) nicht mehr herstellen. Der Elongator Proteinkomplex ist daran beteiligt, dass Eiweiße nach Anleitung des genetischen Codes korrekt zusammengebaut und gefaltet werden. Ohne ELP1, das zeigen die vorliegenden Ergebnisse, gerät ein großer Teil des Proteinhaushaltes durcheinander: „Besonders der Zusammenbau und die Faltung größerer Proteine funktioniert nicht mehr richtig und die Anhäufung dieser funktionslosen oder funktionsveränderten Proteine setzt die Zelle permanent unter Stress. Etwa Hunderte von Eiweißen sind auf diese Weise fehlreguliert, darunter auch Proteine, die für die Nervenzell-Entwicklung wichtig sind“, erklärt KiTZ-Direktor Stefan Pfister, Abteilungsleiter im DKFZ und Experte für zielgerichtete Therapien im DKTK.

Indem die Forscher auch das Erbgut einiger Eltern und Großeltern untersuchten, stellten sie zudem fest, dass der krebsauslösende ELP1-Gendefekt erblich ist. „Damit ist dies der bislang häufigste angeborene Gendefekt, der mit dem Medulloblastom in Zusammenhang gebracht werden konnte“, sagt Jan Korbel, Koautor der Studie vom EMBL. Erstautor Sebastian Waszak ergänzt: „Die aktuellen Ergebnisse zeigen, dass etwa 40 Prozent der Kinder und Jugendlichen, die an einem Medulloblastom dieses Subtyps leiden, eine angeborene genetische Veranlagung dafür haben. Das ist deutlich höher, als wir bislang vermutet hatten.“ Erblich bedingte Ursachen für Krebs im Vorfeld zu erkennen, kann helfen, die richtige Therapieentscheidung zu treffen und das Rückfallrisiko bei Kindern zu senken. „Beispielsweise können bei einer erblichen Veranlagung zu DNA-Brüchen, bestimmte Chemotherapien oder Strahlentherapie zu Sekundärtumoren führen. In solchen Fällen sollte man die erste Erkrankung nicht zu aggressiv behandeln“, sagt Stefan Pfister.

Originalpublikation:
S. Waszak, G. Robinson, et al. Germline elongator mutations in sonic hedgehog medulloblastoma. In: Nature (Online Publication 1st April 2020). DOI: 10.1038/s41586-020-2164-5

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Ohne ELP1 funktioniert der Zusammenbau und die Faltung vieler Proteine nicht mehr richtig.

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Das Hopp-Kindertumorzentrum Heidelberg (KiTZ)
Das „Hopp-Kindertumorzentrum Heidelberg“ (KiTZ) ist eine kinderonkologische Einrichtung des Deutschen Krebsforschungszentrums, des Universitätsklinikums Heidelberg und der Universität Heidelberg. Wie das Nationale Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg, das sich auf Erwachsenenonkologie konzentriert, orientiert sich das KiTZ in Art und Aufbau am US-amerikanischen Vorbild der so genannten "Comprehensive Cancer Centers" (CCC). Das KiTZ ist gleichzeitig Therapie- und Forschungszentrum für onkologische und hämatologische Erkrankungen im Kindes- und Jugendalter. Es verfolgt das Ziel, die Biologie kindlicher Krebs- und schwerer Bluterkrankungen wissenschaftlich zu ergründen und vielversprechende Forschungsansätze eng mit der Patientenversorgung zu verknüpfen – von der Diagnose über die Behandlung bis hin zur Nachsorge. Krebskranke Kinder, gerade auch diejenigen, für die keine etablierten Behandlungsoptionen zur Verfügung stehen, bekommen im KiTZ einen individuellen Therapieplan, den Experten verschiedener Disziplinen in Tumorkonferenzen gemeinsam erstellen. Viele junge Patienten können an klinischen Studien teilnehmen und erhalten damit Zugang zu neuen Therapieoptionen. Beim Übertragen von Forschungserkenntnissen aus dem Labor in die Klinik übernimmt das KiTZ damit Vorbildfunktion.

Das Deutsche Krebsforschungszentrum (DKFZ)
Das Deutsche Krebsforschungszentrum (DKFZ) ist mit mehr als 3.000 Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern die größte biomedizinische Forschungseinrichtung in Deutschland. Über 1.300 Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler erforschen im DKFZ, wie Krebs entsteht, erfassen Krebsrisikofaktoren und suchen nach neuen Strategien, die verhindern, dass Menschen an Krebs erkranken. Sie entwickeln neue Methoden, mit denen Tumoren präziser diagnostiziert und Krebspatienten erfolgreicher behandelt werden können.
Beim Krebsinformationsdienst (KID) des DKFZ erhalten Betroffene, interessierte Bürger und Fachkreise individuelle Antworten auf alle Fragen zum Thema Krebs.
Gemeinsam mit Partnern aus den Universitätskliniken betreibt das DKFZ das Nationale Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) an den Standorten Heidelberg und Dresden, in Heidelberg außerdem das Hopp-Kindertumorzentrum KiTZ. Im Deutschen Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK), einem der sechs Deutschen Zentren für Gesundheitsforschung, unterhält das DKFZ Translationszentren an sieben universitären Partnerstandorten. Die Verbindung von exzellenter Hochschulmedizin mit der hochkarätigen Forschung eines Helmholtz-Zentrums an den NCT- und den DKTK-Standorten ist ein wichtiger Beitrag, um vielversprechende Ansätze aus der Krebsforschung in die Klinik zu übertragen und so die Chancen von Krebspatienten zu verbessern.
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Universitätsklinikum und Medizinische Fakultät Heidelberg: Krankenversorgung, Forschung und Lehre von internationalem Rang
Das Universitätsklinikum Heidelberg ist eines der bedeutendsten medizinischen Zentren in Deutschland; die Medizinische Fakultät der Universität Heidelberg zählt zu den international renommierten biomedizinischen Forschungseinrichtungen in Europa. Gemeinsames Ziel ist die Entwicklung innovativer Diagnostik und Therapien sowie ihre rasche Umsetzung für den Patienten. Klinikum und Fakultät beschäftigen rund 13.000 Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter und engagieren sich in Ausbildung und Qualifizierung. In mehr als 50 klinischen Fachabteilungen mit fast 2.000 Betten werden jährlich rund 65.000 Patienten vollstationär, 56.000 mal Patienten teilstationär und mehr als 1.000.000 mal Patienten ambulant behandelt. Gemeinsam mit dem Deutschen Krebsforschungszentrum und der Deutschen Krebshilfe hat das Universitätsklinikum Heidelberg das Nationale Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg etabliert, das führende onkologische Spitzenzentrum in Deutschland. Das Heidelberger Curriculum Medicinale (HeiCuMed) steht an der Spitze der medizinischen Ausbildungsgänge in Deutschland. Derzeit studieren ca. 3.700 angehende Ärztinnen und Ärzte in Heidelberg. www.klinikum-heidelberg.de

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Das Europäische Laboratorium für Molekularbiologie (EMBL) ist Europas führendes Forschungsinstitut in den Lebenswissenschaften. Gegründet 1974 als zwischenstaatliche Einrichtung wird es von mehr als 20 Mitgliedstaaten unterstützt. In molekularbiologischer Grundlagenforschung untersucht das EMBL die Mechanismen des Lebens. Das Institut bietet außerdem Serviceleistungen für Wissenschaftler, bildet Nachwuchswissenschaftler aus und fördert aktiv die Vernetzung der Lebenswissenschaften in Europa.
Das EMBL ist international, innovativ und interdisziplinär. Die über 1600 Mitarbeiter aus mehr als 80 Ländern sind auf sechs Standorte in Barcelona (Spanien), Grenoble (Frankreich), Hamburg (Deutschland), Heidelberg (Deutschland), Hinxton (Großbritannien) und Rom (Italien) verteilt. Die Wissenschaftler arbeiten in unabhängigen Forschungsgruppen und decken dabei das gesamte Spektrum der Molekularbiologie ab. Die Entwicklung neuer Instrumente und Methoden für die Forschung sowie aktiver Technologietransfer sind weitere Kernaufgaben des EMBL. Darüber hinaus fördert das Institut die breite Anwendung seiner Forschung zum Wohle der Gesellschaft.
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Original publication:

S. Waszak, G. Robinson, et al. Germline elongator mutations in sonic hedgehog medulloblastoma. In: Nature (Online Publication 1st April 2020). DOI: 10.1038/s41586-020-2164-5

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