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Um Medikamente gezielt weiter entwickeln zu können, werden bislang aufwendige Verfahren eingesetzt, die nicht nur teuer sind, sondern auch eine große Menge unerwünschter Abfallprodukte erzeugen. Wissenschaftlern unter Leitung der Universität Göttingen ist es jetzt gelungen, eine ressourcenschonende, nachhaltigere Alternative zu etablieren: durch eine Strukturänderung des ursprünglichen Medikaments direkt, also post-synthetisch ermöglicht. So können nicht nur die Anzahl der Syntheseschritte drastisch reduziert, sondern auch komplexe und herausfordernde Strukturen hergestellt werden. Die Ergebnisse sind in der Fachzeitschrift Nature Chemistry erschienen.
(pug) Die von Prof. Dr. Lutz Ackermann vom Institut für Organische und Biomolekulare Chemie der Universität Göttingen entwickelte Strategie legt das enorme Potenzial direkter Kohlenstoff-Wasserstoff-Funktionalisierungen für die medizinische Chemie offen. Damit können zielgenaue Modifikationen, eine sogenannte Methylierung, einzelner Positionen in unterschiedlichen Medikamenten herbeigeführt werden. Die gesteigerte Wirkung der Medikamente durch diese Methylierung wird in der medizinischen Chemie als „magischer Methyleffekt“ bezeichnet, allerdings stellte die Synthese solcher Analoga bisher ein zentrales Problem dar. „Die Strategie basiert auf der Umwandlung von C-H-Bindungen“, sagt Ackermann. „Diese ist aufgrund der starken Bindung zwischen Kohlenstoff und Wasserstoff selbstverständlich nicht einfach zu realisieren und insbesondere in Anbetracht der Vielzahl an chemisch ähnlichen C-H-Bindungen ist die Kontrolle über die Selektivität eine große Herausforderung.“
Um dieses vielschichtige Problem zu lösen, nutzten die Forscher in einer Kooperation mit dem Pharmakonzern AstraZeneca automatisierte Hochdurchsatzverfahren. Über 2000 Reaktionen wurden durchgeführt, um das gewünschte Reaktivitätsfenster zu finden. Dank der milden Reaktionsbedingungen konnten auch strukturell komplexe Medikamente selektiv in der Reaktion eingesetzt werden. Studien zur Wirksamkeit der Analoga unterstreichen die Bedeutung der Strategie. Insgesamt wurden 20 Medikamentenanaloga nachhaltig in jeweils einem einzigen Syntheseschritt hergestellt, wodurch mehr als 100 Schritte und dadurch verursachter chemischer Abfall vermieden wurde.
„Diese Kooperation an der Schnittstelle zwischen akademischer Forschung und der pharmazeutischen Industrie hat es uns nun ermöglicht, das wahre Potenzial unserer Synthesestrategien für die Entwicklung neuer und verbesserter Medikamente in einem einzigen Schritt offen zu legen“, sagt Ackermann.
Prof. Dr. Lutz Ackermann
Georg-August-Universität Göttingen
Institut für Organische und Biomolekulare Chemie
Tammannstrasse 2, 37077 Göttingen
Telefon: 0551 3933202
Lutz.Ackermann@chemie.uni-goettingen.de
Stig D. Friis, Magnus J. Johansson & Lutz Ackermann. Cobalt-catalysed C–H methylation for late stage drug diversification. Nature Chemistry (2020). Doi: https://doi.org/10.1038/s41557-020-0475-7
Der Cobaltkatalysator spaltet selektiv eine C-H Bindung.
Foto: Lutz Ackermann
Prof. Dr. Lutz Ackermann
Universität Göttingen
Criteria of this press release:
Journalists, Scientists and scholars
Chemistry
transregional, national
Research results
German
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