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Forschende der Universität Zürich und des Klinikums der Universität München haben das Immunsystem von eineiigen Zwillingspaaren untersucht, um den Einfluss von Umwelt und Genetik auf das Immunsystem in der Multiple Sklerose aufzuschlüsseln. Dabei haben sie möglicherweise Vorläuferzellen der krankheitsverursachenden T-Zellen entdeckt.
Die Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems und die häufigste Ursache für neurologische Beeinträchtigungen bei jungen Erwachsenen. Bei der MS attackiert das eigene Immunsystem das Gehirn und Rückenmark. Hierdurch kommt es meist zu zunehmenden neurologischen Defiziten wie Sehstörungen, Sensibilitätsstörungen, motorischen Ausfällen (z.B. Einschränkung der Gehfähigkeit) sowie auch kognitiven Einschränkungen. Obwohl die Ursache für die MS noch ungeklärt ist, wurde bereits eine Vielzahl von genetischen Risikofaktoren und Umwelteinflüssen mit der Multiplen Sklerose in Verbindung gebracht.
Genetische Veranlagung allein führt nicht zur Erkrankung
Studien der letzten Jahre zeigten deutlich, dass genetische Risikovarianten unabdingbar mit der Multiplen Sklerose verknüpft sind. «Durch unsere Studie konnten wir zeigen, dass ungefähr die Hälfte der Komposition unseres Immunsystems durch die Genetik bestimmt wird», sagt Florian Ingelfinger, Doktorand am Institut für Experimentelle Immunologie der UZH. Dass diese genetischen Einflüsse zwar zwingend nötig, aber nicht ausreichen um eine Multiple Sklerose auszulösen, zeigt die Studie des Teams um den Immunologen Burkhard Becher, Professor am Institut für Experimentelle Immunologie der UZH und den Arbeitsgruppen von Lisa Ann Gerdes und Eduardo Beltrán vom Institut für Klinische Neuroimmunologie des LMU Klinikums. In dieser Studie wurden 61 eineiige, also genetisch identische, Zwillingspaare untersucht, von denen jeweils ein Zwilling an MS leidet und der andere gesund ist. Die Zwillingspaare sind somit aus genetischer Sicht jeweils identisch. «Obwohl auch die gesunden Zwillinge ein maximales familiäres Risiko für MS haben, gab es bei ihnen keine klinischen Anzeichen für eine MS», sagt Lisa Ann Gerdes.
Zwillingsdesign eliminiert genetische Einflüsse
Dank dieser weltweit einzigartigen Kohorte von eineiigen Zwillingspaaren konnten beim Vergleich von Zwillingen mit und ohne Multiple Sklerose die genetischen Einflüsse ausgeschlossen werden. «Wir wagen uns an die zentrale Frage heran, wie das Immunsystem von zwei genetisch identischen Individuen in einem Fall zu einer deutlichen Entzündung und massiven Nervenschäden führt, während es beim anderen Zwilling zu keinerlei Schäden kommt», erläutert Burkhard Becher. Dadurch kann das internationale Wissenschaftsteam ganz gezielt und frei von genetischen Einflüssen die Änderungen im Immunsystem verfolgen, die letztlich bei einem Zwilling MS auslösen und den anderen verschonen.
Modernste Einzelzell-Technologien und künstliche Intelligenz
Die Forschenden bedienen sich modernsten Technologien, um die sogenannten Immunprofile der Zwillingspaare in ihrem Detailreichtum zu beschreiben. «Wir verwenden eine Kombination aus Massenzytometrie und neusten Methoden der Genetik gepaart mit maschinellem Lernen, um nicht nur charakteristische Proteine der Immunzellen von kranken Zwillingen zu identifizieren, sondern auch die Gesamtheit aller Gene, die in diesen Zellen angeschaltet sind zu entschlüsseln», erläutert Florian Ingelfinger. Eduardo Beltrán, Experte für Einzelzell-Genomik, ergänzt: «Damit stellen wir sicher, dass wir so viele Informationen wie derzeit nur technisch möglich aus diesen wertvollen Proben gewinnen.» Das Team verwendet eine Vielzahl von massgeschneiderten Algorithmen basierend auf künstlicher Intelligenz, um relevante Einsichten aus diesem immensen Datensatz zu erhalten.
Ein Irrtum in der Kommunikation von Immunzellen
«Erstaunlicherweise fanden wir die grössten Unterschiede in den Immunprofilen von kranken Zwillingen in sogenannten Zytokinrezeptoren, also in der Art und Weise, wie Immunzellen untereinander kommunizieren. Das Zytokinnetzwerk ist quasi die Sprache des Immunsystems», erklärt Ingelfinger. Die Forschenden fanden heraus, dass eine erhöhte Empfindlichkeit für bestimmte Zytokine zu einer stärkeren Aktivierung von T-Zellen im Blut von Patientinnen und Patienten mit Multipler Sklerose führt. Diese sind besonders fähig, in das zentrale Nervensystem der Patienten einzuwandern und dort Schäden zu verursachen. Die identifizierten Zellen wiesen Merkmale von erst kürzlich aktivierten Zellen auf, die sich in einer Entwicklung zu voll funktionsfähigen T-Zellen befanden. «Möglicherweise haben wir hier den zellulären Urknall der MS entdeckt – Vorläuferzellen, aus denen krankheitsverursachende T-Zellen entstehen», erklärt Becher.
Wichtige Grundlagen um Einfluss von Genetik und Umwelt auf MS zu verstehen
«Die Erkenntnisse dieser Studie sind besonders im Vergleich mit bisherigen Studien zur MS wertvoll, welche nicht für die genetische Veranlagung kontrollieren», sagt Burkhard Becher. «So entschlüsseln wir, welcher Teil der Immunstörung in der MS von genetischen Komponenten und welcher von Umweltfaktoren beeinflusst wird. Dies ist von fundamentaler Wichtigkeit, um die Entstehung der Erkrankung zu verstehen». Die Zwillingspaare wurden am Klinikum der Universität Münchens für die Studie rekrutiert. «Die einzigartige Gelegenheit, Genetik und Umwelt in der Multiplen Sklerose zu entschlüsseln, verdanken wir allein unseren Patientinnen und Patienten, die sich zu dieser Studie bereiterklärt haben», so Lisa Ann Gerdes.
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Finanzierung
Die Studie wurde gefördert durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG), dem Munich Cluster for Systems Neurology, der Gemeinnützigen Hertie Stiftung, dem Bayerischen Landesverband der Deutschen Multiple Sklerose Gesellschaft (DMSG), dem Bundesverband der DMSG, der Dr. Leopold und Carmen Ellinger Stiftung, dem Verein zur Therapieforschung für MS Kranke e.V., dem Schweizerischen Nationalfond, der Studienstiftung des deutschen Volkes und dem European Research Council (ERC) unter dem EU Horizon 2020 Research and Innovation Programm.
Prof. Dr. Burkhard Becher
Institut für Experimentelle Immunologie
Universität Zürich
Tel. +41 44 635 37 03
E-Mail: becher@immunology.uzh.ch
Florian Ingelfinger, Lisa Gerdes et al. Twin study reveals non-heritable immune perturbations in multiple sclerosis. Nature. 16 February 2022. DOI: 10.1038/s41586-022-04419-4
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Criteria of this press release:
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Biology, Chemistry, Medicine
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