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Zwei Forscherteams gelingt Nachbau von Dictyostatin -
vorgeschlagene Struktur des Naturstoffs damit bewiesen
Meereslebewesen sind eine wahre Fundgrube für neue Wirkstoffkandidaten. So etwa Dictyostatin, ein cytotoxisch wirkender Stoff, der in Milligrammmengen aus einem Meeresschwamm isoliert wurde konnte und das Zeug zum Krebstherapeutikum haben könnte. Die genaue Struktur des großen ringförmigen Moleküls (Makrolid) blieb zehn Jahre lang unklar, ein Strukturvorschlag bisher unbewiesen. Etwa zeitgleich ist es nun einem britischen und einem amerikanischen Team gelungen, eine Syntheseroute zur Herstellung von Dictyostatin im Labor zu entwickeln und auf diese Art zu beweisen, dass die vorgeschlagene Struktur der Realität entspricht.
Dictyostatin ist ein starkes Cytostatikum, es lässt sich teilende Zellen in einem bestimmten Stadium des Zellzyklus regelrecht steckenbleiben und löst auf diese Weise deren Apoptose, den programmierten Zelltod aus. Wesentlich empfindlich als normales Gewebe reagieren Krebszellen auf Cytostatika, da sie sich sehr rasch teilen. Dabei wirkt Dictyostatin auch auf Tumorzellen, die gegenüber Taxol (Paclitaxel) resistent sind.
Dictyostatin ist ein großer 22-gliedriger Ring, der allein elf Stereozentren (vierbindige Kohlenstoffatome, die räumlich wie Bild oder Spiegelbild aussehen sein können) enthält, so viel war rasch klar. Es gibt über 2000 theoretisch denkbare Kombinationen dieser Stereozentren, eine Strukturaufklärung ist also ein schwieriges Unterfangen. Anhand spektroskopischer Daten und Computersimulationen war es einem britischen Team um Ian Paterson von der Universität Cambridge kürzlich gelungen, einen Strukturvorschlag zu erarbeiten. Danach ist Dictyostatin ein ringförmig geschlossener, sehr enger Verwandter des offenkettigen Discodermolids, das ebenfalls als Cytostatikum bekannt ist. Wenn Forscher eine Struktur eines organischen Moleküls beweisen oder fehlende Details aufklären wollen, greifen sie zur Methode der Totalsynthese, das heißt, sie "kochen" die Verbindung von Grund auf im Labor nach und vergleichen dann die spektroskopischen Daten des Originals und des Nachbaus. Genau so konnte das Paterson-Team jetzt nachweisen, dass ihr Vorschlag stimmt. "Anhand unserer Syntheseroute können nun größere Mengen an Dictyostatin hergestellt werden, um dessen pharmakologische Wirkungen genauer zu untersuchen," sagt Paterson. "Diese Route ist zudem flexibel genug, um auch leicht abgewandelte Analoga einfach zugänglich zu machen." Zusätzliche Bestätigung erhielt der Strukturvorschlag durch eine zweite, im Detail etwas anders verlaufende Totalsynthese, die ein amerikanisches Team um Dennis P. Curran von der Universität Pittsburgh parallel erarbeitet hat. "Dictyostatin hat im Vergleich zum offenkettigen Discodermolid drei Stereozentren weniger," sagt Curran. "Seine Analoga sollten daher auf lange Sicht die leichter herstellbare Variante sein."
Kontakt: Prof. Dr. I. Paterson
University Chemical Laboratory
Lensfield Road
Cambridge
CB2 1EW
UK
Tel.: (+44) 1223-336-407
Fax: (+44) 1223-336-362
E-mail: ip100@cam.ac.uk
Prof. D. P. Curran
Department of Chemistry
University of Pittsburgh
Pittsburgh
PA 15260
USA
Tel.: (+1) 412-624-8240
Fax: (+1) 412-624-9861
E-mail: curran@pitt.edu
Angewandte Chemie Presseinformation Nr. 35/2004
Angew. Chem. 2004, 116 (35), 4729 - 4733 und 4734 - 4737
ANGEWANDTE CHEMIE
Postfach 101161
D-69451 Weinheim
Tel.: 06201/606 321
Fax: 06201/606 331
E-Mail: angewandte@wiley-vch.de
http://www.angewandte.de
Criteria of this press release:
Biology, Chemistry, Information technology, Medicine, Nutrition / healthcare / nursing
transregional, national
Research results
German
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