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Einem Forschungsteam des Leibniz-HKI Jena gelang die Biosynthese eines Naturstoffes mit einer reaktiven Gruppe. Der Furanrest der Aminosäure Furylalanin ermöglicht beispielsweise die reversible Bindung von Fluoreszenzfarbstoffen an Peptiden, wie etwa Antibiotika. Die Studie erschien kürzlich in dem Fachjournal Chem.
Viele wichtige Arzneistoffe stammen ursprünglich aus der Natur. Mikroorganismen stellen solche Wirkstoffe mit sehr komplexen und erstaunlich präzisen Enzymmaschinen her. Viele mikrobielle Naturstoffe sind sogenannte nicht-ribosomale Peptide. Das sind kurze Ketten aus Aminosäuren, die häufig pharmakologisch relevante biologische Wirkungen haben und unter anderem als Antibiotika wirken können. Sie werden nicht wie gewöhnliche Eiweiße an Ribosomen produziert, sondern an „Fließbändern“, an denen die Bausteine Schritt für Schritt durch enzymatische Katalyse zusammengesetzt werden. „Unser Ziel war es, chemisch reaktive Gruppe in solche nicht-ribosomalen Peptide zu bringen, um dann an diesen Gruppen Reaktionen durchführen zu können“, fasst Friedrich Ehinger, Erstautor der Studie, zusammen.
Die Forschenden haben nun eine Plattformtechnologie entwickelt, mit der sie reaktive Gruppen durch De-Novo-Biosynthese in Naturstoffe integrieren können. Das bedeutet, dass die verwendeten Bakterien sämtliche Molekülbausteine für das bioaktive Peptid selbst produzieren können. Ein spezielles Enzym versetzt die Bakterien in die Lage, aus der Aminosäure Tyrosin die Aminosäure Furylalanin zu bilden. Zudem bestand eine Herausforderung darin, die reaktive Gruppen durch Mikroorganismen zielgenau in Naturstoffe einzubauen. Durch gerichtete Evolution wurden Peptidsynthetasen so verändert, dass sie bevorzugt Furylalanin anstelle ihres natürlichen Substrats Phenylalanin in die Peptidstruktur einbauen.
So enthält das vom Bakterium synthetisierte Antibiotikum mit dem Furanrest eine reaktive Gruppe, an die sich andere Moleküle gezielt ankoppeln lassen. Möglich wird das über eine sogenannte Diels-Alder-Reaktion. Einfach gesagt: Zwei zueinander passende chemische Strukturen bilden gemeinsam einen Ring. So können nun beispielsweise Fluoreszenzfarbstoffe gebunden werden, wodurch das Molekül an seinem Wirkort mikroskopisch sichtbar gemacht werden kann. Durch Kopplung mit Antikörpern hingegen könnte das Molekül an einen gewünschten Zielort dirigiert werden. Somit ließe sich die Wirkung verstärken und unerwünschte Nebenwirkungen reduzieren.
Druckknopfprinzip
„Neu an unserer Methode ist, dass sie wie ein Druckknopf funktioniert“, hebt Christian Hertweck hervor. Er ist Abteilungsleiter am Leibniz-HKI und Professor an der Friedrich-Schiller-Universität Jena. „Dadurch lassen sich gezielt zwei Moleküle miteinander verbinden, aber bei Bedarf auch wieder voneinander trennen.“ Die neu entwickelte Methode ist sehr vielseitig. So können nicht nur die bioaktiven Peptide durch andere Moleküle markiert werden, sondern sie lassen sich auch aus einer Mischung heraus anreichern und wieder ablösen. Eine weitere Möglichkeit ist, das bioaktive Peptid – wie das in der Studie getestete Antibiotikum Gramicidin S – auf ein Trägermaterial aufzubringen und es erst durch Körperwärme langsam freizusetzen – ähnlich wie bei wirkstoffhaltigen Pflastern.
Verschwundene Nebenwirkungen
Eine wichtige Triebkraft in der Wissenschaft sind die zufälligen Entdeckungen und aufmerksame Beobachter, die diese erkennen. So freuten sich die Autoren der Studie zunächst, dass die Wirkung des verwendeten Antibiotikums Gramicidin S durch die Modifikation nicht gemindert wurde. Sie bemerkten außerdem, dass die unerwünschten Nebenwirkungen von Gramicidin S in der Furylalanin-Variante nahezu vollständig verschwanden. Neben den praktischen Anwendungsmöglichkeiten kann also allein die durch den Einbau von Furylalanin erfolgte strukturelle Veränderung vorteilhaft sein. „Gramicidin S war eigentlich nur das Testobjekt, an dem wir unsere Methode ausprobiert haben. Dabei haben wir bemerkt, dass sich durch die Veränderung des Moleküls auch die pharmakologischen Eigenschaften verbessert haben“, beschreibt Hertweck. „Gramicidin S wird üblicherweise äußerlich angewandt, beispielsweise gegen Akne, da es bei direktem Kontakt die roten Blutkörperchen zerstört. Im Test konnten wir dann sehen, dass das modifizierte Antibiotikum unter biologisch relevanten Bedingungen nicht mehr hämolytisch ist“, führt Ehinger weiter aus. Im Rahmen der Studie wurde die neue Substanz erfolgreich gegen multiresistente Krankheitserreger wie MRSA getestet.
Die Erkenntnisse und die damit entwickelte Plattformtechnologie können für künftige Forschungsarbeiten und medizinische Entwicklungen sehr relevant werden. CFuchs
Ein Gemeinschaftswerk
Ehinger und Hertweck ist es wichtig zu betonen, dass die Studie in einer internationalen Zusammenarbeit mehrerer Gruppen durchgeführt wurde. Neben dem Leibniz-HKI waren die Universitäten Jena, Halle und Stuttgart sowie das mexikanische Forschungsinstitut CINESTAV beteiligt. Gefördert wurden die Arbeiten durch das Jenaer Exzellenzcluster Balance of the Microverse und den DFG-Sonderforschungsbereich ChemBioSys.
Christian Hertweck
christian.hertweck@leibniz-hki.de
03641 5321101
https://doi.org/10.1016/j.chempr.2026.103034
Variante Gramicidin S
Copyright: Leibniz-HKI
Criteria of this press release:
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Biology, Chemistry, Medicine
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Miscellaneous scientific news/publications, Scientific Publications
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