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Biochemiker an der Universität Frankfurt haben einen neuen Mechanismus der Ubiquitinierung entdeckt, der in der Fachwelt Aufsehen erregt. Lehrbücher müssen umgeschrieben werden.
Achtung Sperrfrist: 22. Juni, 12:00 Eastern time (U.S.)
FRANKFURT. Proteine, die in der Zelle nicht mehr gebraucht werden, kommen in einen molekularen Schredder. Damit dieser nicht versehentlich andere, noch benötigte Moleküle zerstört, werden die zu entsorgenden Proteine mit Ubiquitin (Ub) markiert. Störungen in der Ubiquitinierungsmaschinerie haben fatale Auswirkungen auf den Organismus. Vor allem Krankheiten wie Krebs oder eine gestörte Immunabwehr, aber auch Entwicklungsstörungen sind die Folge. Hochwirksame Medikamente gegen verschiedene Arten von Krebs wie Herceptin oder Bortezomib sind aus der Kenntnis des Reaktionsablaufs sowie der Konsequenzen der Ubiquitinierung entstanden. Für die Entdeckung und Beschreibung des Kopplungsmechanismus von Ub wurden im Jahr 2004 Avram Hershko, Aaron Ciechanover und Irwin Rose mit dem Nobelpreis für Chemie ausgezeichnet. Biochemiker um Prof. Dr. Ivan Dikic von Universität Frankfurt am Main haben nun einen neuen Mechanismus der Ubiquitinierung von Proteinen entdeckt, wie sie in der aktuellen Ausgaben der renommierten Fachzeitschrift Molecular Cell berichten, wird es dadurch künftig möglich, Schlüsselproteine der Krebsentstehung noch gezielter anzugreifen. "Unsere bisherige Vorstellung von der Ubiquitinierungsreaktion, wie sie in den Lehrbüchern dargestellt wird, muss ergänzt werden", erläutert Prof. Müller-Esterl, Direktor des Instituts für Biochemie II und Vizepräsident der Johann-Wolfgang-Goethe-Universität die Bedeutung der Entdeckung.
"Praktisch jeder Prozess in der Zelle wird direkt oder indirekt durch Ubiquitin beeinflusst", sagt Dikic. Betroffen sind grundlegende zelluläre Abläufe wie der Abbau von Proteinen, die DNA-Replikation, die Weiterleitung und Verarbeitung von extrazellulären Signalen oder die korrekte Auslieferung von Proteinen an ihren Wirkungsort innerhalb der Zelle. Bisher ging man davon aus, dass zur Anheftung von Ub an Zielproteine drei Enzyme zusammenarbeiten müssen: E1, E2 und E3. E1 aktiviert Ub und übergibt es an E2, welches wiederum mit einer Ub-Ligase (E3) zusammenarbeitet, die es an ein spezifisches Zielprotein knüpft. Wie das Forscherteam um Dikic nun herausfand, können bestimmte Proteine aber unabhängig von E3-Ligasen ubiquitiniert werden. Damit haben sie in der Fachwelt großes Aufsehen erregt.
Die Voraussetzung dafür ist, dass die Proteine sogenannte Ub-Bindungsdomänen (UBDs) besitzen, mit denen sie Ub erkennen können. "Diese Art von Proteinen ist für die Zelle von grundlegender Bedeutung, da sie ubiquitinierte von nicht-ubiquitinierten Proteinen unterscheiden kann", erklärt die verantwortliche Wissenschaftlerin, Dr. Daniela Höller. UBD-Proteine sind der Schlüssel für die Wirkung von Ubiquitin - sowohl in gesunden als auch in entarteten Zellen.
Dikic und sein Team konnten zeigen, dass ein Protein mit einer UBD sich selbst ubiquitinieren kann, indem es ein mit Ubiquitin beladenes E2-Enzym direkt bindet und damit die E3-Ligase überflüssig macht. In einer früheren Studie wiesen Höller und Dikic bereits nach, dass dieser Modifizierungtyp nicht zum Abbau des UBD-Proteins führt sondern lediglich dessen funktionelle Inaktivierung bewirkt, das heißt es nicht mehr fähig ist, ubiquitinierte Proteine zu kontrollieren/erkennen. Bei Bedarf können die UBD-Proteine durch Abspaltung des angehefteten Ubiquitins wieder zur Verfügung stehen. Das ermöglicht der Zelle, schnell und dynamisch auf äußere Signale zu reagieren.
Die Entdeckung bietet einen grundlegend neuen Ansatzpunkt für Wirkstoffe, die weitaus gezielter die Schlüsselproteine der Krebsentstehung angreifen können als das bisher bei Medikamenten wie Bortezomib der Fall war. "Bis zur wirkungsvollen therapeutischen Nutzung ist noch ein weiter Weg zurückzulegen", erklärt Müller-Esterl, der nun erst einmal sein Lehrbuch der Biochemie überarbeiten wird.
Hoeller, D., Hecker, C., Wagner, S., Rogov, V., Doetsch, V. and Dikic, I. (2007) E3-independent monoubiquitination of ubiquitin binding proteins. Mol Cell, 28.
Weitere Informationen:
Dr. Daniela Höller, Institut für Biochemie II, Theodor-Stern-Kai 7,
60506 Frankfurt am Main
Tel.: 069/6301-4862
E-Mail: hoeller@biochem2.uni-frankfurt.de
Prof. Dr. Ivan Dikic
Tel: 069/6301-83647
E-Mail : ivan.dikic@ biochem2.de
Criteria of this press release:
Biology, Chemistry, Medicine, Nutrition / healthcare / nursing
transregional, national
Research results, Scientific Publications
German
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