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Unsere Zellen sind durchzogen von einem System aus Membranröhren und -taschen, dem Endoplasmatischen Retikulum (ER). Es ist entscheidend für die Herstellung von Biomolekülen und wird kontinuierlich auf- und abgebaut. Der Abbau, die sogenannte ER-Phagie, wird durch das Protein Ubiquitin gefördert, das viele Prozesse in der Zelle steuert. Sind die an der ER-Phagie beteiligten Proteine defekt, kommt es zu neurodegenerativen Erkrankungen. Dies hat ein internationales Forschungsteam unter Führung der Goethe-Universität Frankfurt (im Rahmen des Exzellenzclusterprojekts EMTHERA) und des Universitätsklinikums Jena herausgefunden und in zwei Beiträgen in der Zeitschrift Nature veröffentlicht.
FRANKFURT. Ein Gewirr aus Taschen, Röhren und sackähnlichen Membranstrukturen durchzieht die Zellen von Mensch, Tier, Pflanze und Pilz: das Endoplasmatische Retikulum, kurz ER. Im ER werden Proteine hergestellt, zu ihrer dreidimensionalen Struktur gefaltet und modifiziert, Fettstoffe und Hormone produziert und Kalziumkonzentrationen in der Zelle kontrolliert. Außerdem bildet das ER die Basis für das zelluläre Transportsystem, führt fehlerhaft gefaltete Proteine der innerzellulären Entsorgung zu und macht in die Zelle eingedrungene Giftstoffe unschädlich.
Angesichts seiner vielfältigen Aufgaben wird das ER ständig umgebaut. Für den ER-Abbau ist ein Prozess verantwortlich, der als ER-Phagie (in etwa „Selbstverdauung des ER“) bezeichnet wird. Beteiligt ist eine Gruppe von Signalempfänger-Proteinen – Rezeptoren –, die für die Membrankrümmungen des ER und damit für seine vielfältigen Formen in der Zelle verantwortlich sind. Bei der ER-Phagie sammeln sich die Rezeptoren an bestimmten Stellen des ER und verstärken die Membrankrümmung so stark, dass sich in der Folge ein Teil des ER abschnürt und von zellulären Recyclingstrukturen (Autophagosomen) in seine Bestandteile zerlegt wird.
In Zellkulturexperimenten, biochemischen und molekularbiologischen Untersuchungen sowie durch Computersimulationen testeten das Wissenschaftsteam um Prof. Ivan Đikić von der Goethe-Universität Frankfurt zunächst den Membrankrümmungsrezeptor FAM134B und konnten nachweisen, dass Ubiquitin die Bildung von Gruppen (Clustern) des FAM134B-Proteins in der ER-Membran fördert und stabilisiert. Damit treibt Ubiquitin die ER-Phagie an. Đikić erläutert: „Ubiquitin führt dazu, dass die FAM134B-Cluster stabiler werden und sich das ER an diesen Stellen stärker ausstülpt. Die stärkere Membrankrümmung führt dazu, dass die Cluster weiter stabilisiert werden und überdies weitere Membrankrümmungsproteine angelockt werden: Der Effekt des Ubiquitins verstärkt sich also selbst.“ Auch mittels Super-hochauflösender Mikroskopie konnten die Forscherinnen und Forscher die Clusterbildung nachweisen.
Đikić weiter: „Um diese Funktion zu erfüllen, verändert Ubiquitin die Form eines Teils des FAM134B-Proteins. Das ist eine weitere Facette von Ubiquitin, dass eine schier unglaubliche Fülle an Aufgaben wahrnimmt, um all die verschiedenen Zellfunktionen am Laufen zu halten.“
Wie wichtig die ER-Phagie ist, zeigt sich an Krankheiten, die auf ein fehlerhaftes FAM134B-Protein zurückzuführen sind. Ein Team unter Leitung von Prof. Christian Hübner vom Universitätsklinikum Jena hatte früher bereits Mutationen im FAM134B-Gen entdeckt, die die sehr seltene erbliche sensorische und autonome Neuropathie (HSAN) verursachen. Bei dieser Krankheit sterben sensorische Nerven ab mit der Folge, dass die betroffenen Patient:innen Schmerz und Temperatur nicht richtig wahrnehmen können. Dadurch kann es zu Fehlbelastungen kommen oder Verletzungen bleiben unbemerkt und entwickeln sich zu chronischen Wunden. Während der langjährigen Kooperation zwischen dem Universitätsklinikum Jena und der Goethe-Universität Frankfurt entdeckten die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler, dass es Rezeptoren gibt, die an der ER-Phagie beteiligt sind, und dass FAM134B einer dieser Rezeptoren ist.
Später stellte sich heraus, dass Mutationen in einem weiteren Membrankrümmungsrezeptor namens ARL6IP1 eine ähnliche neurodegenerative Störung verursachen, bei der zusätzlich zu den sensorischen Defekten noch Muskelverhärtungen (Spasmen) in den Beinen auftreten. Wie die Wissenschaftsteams um Ivan Đikić und Christian Hübner jetzt feststellten, wird an ARLI61P ebenfalls während ER-Phagie Ubiquitin angehängt.
Christian Hübner erläutert: „An Mäusen, die nicht das ARL6IP1-Protein besitzen, können wir erkennen, dass das ER stark wächst und mit zunehmendem Alter der Zellen degeneriert. Dadurch kommt es wahrscheinlich zu einer Anhäufung fehlgefalteter Proteine oder Proteinverklumpungen, die in der Zelle nicht mehr entsorgt werden. In der Folge sterben insbesondere Nervenzellen ab, die sich nicht so schnell erneuern wie andere Körperzellen, und rufen die klinischen Symptome hervor, sowohl in genetisch veränderten Mäusen wie auch in Patienten.“
Dies lasse interessante Schlussfolgerungen zu, so Hübner: „Wir vermuten anhand unserer Daten, dass die beiden Membrankrümmungsrezeptoren FAM134B und ARL6IP1 bei der ER-Phagie gemischte Cluster bilden und gemeinsam dafür sorgen, dass das ER eine normale Größe hat und gut funktioniert. Allerdings werden noch weitere Forschungen nötig sein, um die Aufgabe der ER-Phagie in Nervenzellen und anderen Zelltypen vollkommen zu verstehen.“
Dennoch habe das Forschungsteam einen entscheidenden Schritt zum Verständnis der ER-Phagie gemacht, ist Đikić überzeugt: „Wir begreifen jetzt besser, wie Zellen ihre Funktionen steuern und damit etwas schaffen, was wir als zelluläre Homöostase bezeichnen. In der Biologie erlaubt dieses Wissen faszinierende Einblicke in die unglaublichen Leistungen unserer Zellen, und für die Medizin ist es unerlässlich, um Krankheiten zu verstehen, rechtzeitig zu diagnostizieren und Patienten mit der Entwicklung neuer Therapien zu helfen.“
An den Arbeiten waren Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler folgender Institutionen beteiligt:
Goethe-Universität Frankfurt
Universitätsklinikum Jena
Max-Planck-Institut für Biophysik, Frankfurt
Max-Planck-Institut für Biochemie, Martinsried
Fraunhofer-Institut für Translationale Medizin und Pharmakologie, Frankfurt
Uniklinik RWTH Aachen
Howard Hughes Medical Institute, San Diego, La Jolla, Kalifornien
University of Groningen
Aarhus University
Prof. Dr. Ivan Ðikić
Institut für Biochemie II, Goethe-Universität Frankfurt
sowie Buchmann Institut für molekulare Lebenswissenschaften
Tel: +49 (0) 69 6301-5964
dikic@biochem2.uni-frankfurt.de
Twitter: @iDikic2 @goetheuni
Prof. Dr. Christian Hübner
Institut für Humangenetik
Universitätsklinikum Jena
Tel. +49 3641 9-396800
Christian.Huebner@med.uni-jena.de
Twitter: @UKJ_Jena
1) Alexis González et al.: Ubiquitination regulates ER-phagy and remodelling of endoplasmic reticulum. Nature (2023) https://doi.org/10.1038/s41586-023-06089-2
2) Hector Foronda, Yangxue Fu, Adriana Covarrubias-Pinto, Hartmut T. Bocker,
Alexis González, Eric Seemann, Patricia Franzka, Andrea Bock, Ramachandra M. Bhaskara, Lutz Liebmann, Marina E. Hoffmann, Istvan Katona, Nicole Koch, Joachim Weis, Ingo Kurth, Joseph G. Gleeson, Fulvio Reggiori, Gerhard Hummer, Michael M. Kessels, Britta Qualmann, Muriel Mari, Ivan Dikić, Christian A. Hübner: Heteromeric 1 clusters of ubiquitinated ER-shaping proteins drive ER-phagy. Nature (2023) https://doi.org/10.1038/s41586-023-06090-9
https://www.emthera.de/ Clusterprojekt EMTHERA: Emerging strategies against infections, inflammation, and impaired immune mechanisms
http://www.sfb1177.de/ Sonderforschungsbereich (SFB 1177) „Molekulare und funktionale Charakterisierung der selektiven Autophagie“
https://www.puk.uni-frankfurt.de/75072353/Kontrollinstanz_in_der_Zelle Kontrollinstanz in der Zelle: Neuer molekularer Mechanismus, der Schädliches beseitigt – Defekte können neurodegenerative Krankheiten auslösen (2015)
ER-Phagie: Ein Teil des Endoplasmatischen Reticulums schnürt sich ab und wird von Autophagosomen in ...
Manja Schiefer
Universitätsklinikum Jena
Cluster von Membrankrümmungsrezeptoren in der ER-Membran Mit einer super-hochauflösenden Mikroskopi ...
Gonzáles et al. Nature (2023)
Gonzáles et al. Nature (2023)
Criteria of this press release:
Journalists, Scientists and scholars, Students, Teachers and pupils
Biology, Chemistry, Medicine
transregional, national
Research results, Scientific Publications
German
ER-Phagie: Ein Teil des Endoplasmatischen Reticulums schnürt sich ab und wird von Autophagosomen in ...
Manja Schiefer
Universitätsklinikum Jena
Cluster von Membrankrümmungsrezeptoren in der ER-Membran Mit einer super-hochauflösenden Mikroskopi ...
Gonzáles et al. Nature (2023)
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