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Zwei Mäuse, eine mit hellem, die andere mit dunklem Fell, spüren am Hinterfuß denselben Hitzestrahl. Welche von beiden zieht schneller die Pfote weg, die schwarze oder die weiße? Die Frage ist nicht etwa als Scherz gemeint, denn das Beispiel von Inzuchtmäusen lehrt, dass die Schmerzgrenze nicht für alle Individuen gleich hoch liegt und dass höhere Empfindlichkeit zumindest teilweise erblich ist. Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler aus vier Nationen, darunter Prof. Dr. Peter Reeh vom Institut für Physiologie der Universität Erlangen-Nürnberg, erforschen im europäischen Projekt Paingenes die genetischen Grundlagen der Schmerzwahrnehmung. Nicht das Zusammenwirken mehrerer Gene, so lautet bisher die Vermutung, regelt das Hitzeschmerzempfinden. Der Verdacht richtet sich gegen ein einziges Gen, auf das schon Hinweise vorliegen.
In dem EU-Projekt geht es darum, den Schmerz an der Wurzel zu packen. Bekanntermaßen schmerzhafte Krankheiten sind deshalb nicht Gegenstand der Untersuchungen; das Interesse gilt Schmerzen, deren Ursachen schwer greifbar sind, wie beispielsweise bei Migräne, Nervenleiden, Reizdarmsyndrom oder anhaltendem Wundschmerz nach Operationen. In solchen Fällen werden häufig psychische Faktoren zur Erklärung herangezogen. Physiologische und pharmakologische Forschungen lassen aber darauf schließen, dass genetisch gesteuerte Kreisläufe verantwortlich sind, wenn Schmerzreaktionen, statt abzuklingen, sich immer weiter fortsetzen oder sogar steigern.
An der Universität von Jerusalem, dem Karolinska-Institut in Stockholm und der Universität von Pecs in Ungarn sind Projektgruppen von Paingenes seit Mitte 2004 an der Arbeit. In Deutschland beteiligt sich neben der Universität Erlangen-Nürnberg die Sanofi-Aventis Pharma AG in Frankfurt. Insgesamt knapp 1,8 Millionen Euro an Fördergeldern der Europäischen Union fließen in das auf drei Jahre angesetzte Projekt. In Erlangen wird davon mehr als eine Viertel Million verwaltet. Prof. Reeh leitet die für zellbiologische Abläufe zuständige Gruppe. Hier wird an Präparaten von Nervenendigungen der Haut nachvollzogen, was geschieht, wenn ein schmerzhafter Reiz weitergeleitet wird, und was dabei auf erbliche Ursachen verweist.
Verstärkerkreislauf der Nervenzelle
Auf die Spur führte zunächst der Versuch mit dem Hitzestrahl. Die getesteten Mäuse unterscheiden sich weit mehr als nur farblich; es sind Stämme, die u. a. für die Genforschung gezüchtet wurden. In ihrem Erbmaterial stimmen die Tiere eines Stammes ebenso überein wie Klone. Deutlich andersartiges Verhalten beim Vergleich mit einem anderen Inzucht-Stamm lässt vermuten, dass auch die Genome entsprechend voneinander abweichen. Dass die schwarzen Mäuse schon nach durchschnittlich sechs Sekunden zurückzucken, weiße Mäuse dagegen bis zu 14 Sekunden lang ungerührt sitzen bleiben, legt also eine genetisch bedingte unterschiedliche Schmerzempfindlichkeit nahe.
Die Reaktion der Nozizeptoren, der "Außenposten" der neuronalen Schmerzleitung, bestätigt diese Vermutung. Nervenendigungen in der Haut besonders hitzesensibler Mäuse werden bei Temperaturen aktiv, die um 4 Grad niedriger liegen als die, welche die Neuronen ihrer weniger empfindlichen Artgenossen in Erregung versetzen. Hitzeaktivierte Ionenkanäle der Zellen öffnen sich dann für positiv geladene Ionen, was Erregung und eine Kette von Prozessen auslöst. Unter anderem setzen die alarmierten Nervenzellen ein Neuropeptid mit der Bezeichnung CGRP (Calcitonin Gene-Related Peptide) frei, das sich nach der Absonderung an der Zelloberfläche anlagert und auf die Einlasskanäle zurückwirkt. Diese Substanz ist nach den Forschungen des Teams von Prof. Reeh ein aussichtsreicher Kandidat für einen Verstärker des Schmerz-Signals bei Hitzeeinwirkung und könnte auch Menschen den Schmerz intensiver spüren lassen.
Mehrere Tests sind durchgeführt worden, um zu überprüfen, ob tatsächlich ein direkter Zusammenhang zwischen der CGRP-Absonderung und den Verhaltensunterschieden bei den Tieren besteht. In den Hautpräparaten des weißen Mäuse-Inzuchtstamms ist nach einem Hitzereiz von diesem Zellsekret weit weniger aufzufinden, obwohl die Anzahl der Schmerz-Nervenendigungen nicht niedriger liegt. Wird CGRP per Injektion zugeführt, nehmen die zuvor eher langsam reagierenden Mäuse sehr viel schneller vor dem heißen Strahl Reißaus, während bei ohnehin empfindsamen Tieren kein Unterschied festzustellen ist. Gebremst werden kann die Schmerzreaktion durch eine Blockierung der CGPR-Rezeptoren oder durch ein spiegelverkehrtes Bindemolekül ("Spiegelmer"), das mit dem freigesetzten CGRP eine dauerhafte Bindung eingeht, wodurch es wirkungslos wird.
Kreuzungen der beiden Mäusestämme halfen dabei, im Erbmaterial die Re-
gion einzugrenzen, die mit der Höhe der Hitzeempfindlichkeit korreliert. Das Gen selbst, der CGPR-Bauplan, zeigt jedoch keine Auffälligkeiten, wohl aber seine Aktivität. Die Unterschiede sind in den genetischen Steuerungsmechanismen zu suchen, den Promotoren, die das Ablesen eines Gens veranlassen, und den Enhancern, die die Produktion erhöhen. Bei Menschen ist diese Region, wenn auch große Ähnlichkeit zum Maus-Genom besteht, komplizierter gestaltet. Hier gibt es drei Ansatzpunkte für Mutationen, die zu unterschiedlicher Hitzeschmerzwahrnehmung führen könnten. Bis darüber mehr bekannt ist, bleibt die Blockade von CGPR als neue Möglichkeit für schmerzlindernde Medikamente interessant und hat sich bereits bei Migräne bewährt.
Weitere Informationen für die Medien
Prof. Dr. Peter Reeh
Professur für Physiologie
Tel.: 09131/85 -22228
reeh@physiologie1.uni-erlangen.de
Criteria of this press release:
Medicine, Nutrition / healthcare / nursing
transregional, national
Research projects, Research results
German
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