idw – Informationsdienst Wissenschaft

Nachrichten, Termine, Experten

Grafik: idw-Logo
Grafik: idw-Logo

idw - Informationsdienst
Wissenschaft

Science Video Project
idw-Abo

idw-News App:

AppStore

Google Play Store



Instance:
Share on: 
07/29/2020 11:00

COVID-19-Forschung: Antivirale Strategie mit Doppelwirkung - Mögliche Schwachstelle des SARS-CoV-2-Virus identifiziert

Markus Bernards Public Relations und Kommunikation
Goethe-Universität Frankfurt am Main

    FRANKFURT. Wenn das SARS-CoV-2-Virus in menschliche Zellen eindringt, lässt es eigene Proteine durch die menschliche Wirtszelle herstellen. Eines dieser Virus-Proteine namens PLpro ist essenziell für die Vermehrung und schnelle Ausbreitung des Virus. Ein internationales Team von Wissenschaftlern unter der Federführung der Goethe-Universität Frankfurt und des Universitätsklinikums Frankfurt hat nun herausgefunden, dass die pharmakologische Hemmung dieses viralen Enzyms nicht nur die Virusvermehrung blockiert, sondern gleichzeitig auch die antivirale Immunantwort stärkt (Nature, DOI 10.1038/s41586-020-2601-5).

    Bei einer Infektion muss das SARS-CoV-2-Virus verschiedene Abwehrmechanismen des menschlichen Körpers überwinden. Dazu gehört die unspezifische oder angeborene Immunabwehr. Dabei setzen befallene Körperzellen Botenstoffe frei, so genannte Typ-I-Interferone. Diese locken natürliche Killerzellen an, die die infizierten Zellen abtöten.

    Das SARS-CoV-2-Virus ist unter anderem auch deshalb so erfolgreich – und damit gefährlich –, weil es die unspezifische Immunantwort unterdrücken kann. Dazu lässt es die menschliche Zelle das Virus-Protein PLpro (Papain-like Protease) herstellen. PLpro hat zwei Funktionen: Es wirkt bei der Reifung und Freisetzung neuer Virenpartikel mit, und es unterdrückt die Bildung von Typ-I-Interferonen. Diese Prozesse konnten die deutschen und niederländischen Wissenschaftler jetzt in Zellkultur-Experimenten beobachten. Blockierten sie zudem PLpro, so wurde die Virusproduktion gehemmt und gleichzeitig die angeborene Immunantwort der menschlichen Zellen gestärkt.

    Prof. Ivan Đikić, Direktor des Instituts für Biochemie II am Universitätsklinikum Frankfurt und Letztautor der Arbeit, erklärt: „Wir haben den Wirkstoff GRL-0617 verwendet, einen nicht kovalenten Inhibitor von PLpro, und dessen Wirkweise biochemisch, strukturell und funktionell genau untersucht. Wir kamen zu dem Schluss, dass die Hemmung von PLpro eine vielversprechende therapeutische „Doppelschlag“-Strategie zur Behandlung von COVID-19 ist. Die Weiterentwicklung PLpro-hemmender Substanzklassen zum Einsatz in klinischen Studien ist nun eine zentrale Herausforderung für diesen Therapieansatz.“

    Eine weitere wichtige Erkenntnis dieser Arbeit ist, dass das Virus-Protein PLpro von SARS-CoV-2 mit höherer Aktivität ISG-15 (Interferon-stimuliertes Gen-15) von zellulären Proteinen abspaltet als das SARS-Äquivalent, was zu einer stärkeren Hemmung der Interferon-Typ-I-Produktion führt. Dies steht im Einklang mit neueren klinischen Beobachtungen, die zeigen, dass COVID-19 im Vergleich zu anderen Atemwegsviren wie Influenza und SARS eine reduzierte Interferonantwort aufweist.

    Um im Detail zu verstehen, wie die Hemmung von PLpro das Virus stoppt, haben Wissenschaftler in Frankfurt, München, Mainz, Freiburg und Leiden in enger Zusammenarbeit ihre biochemischen, strukturellen, computergestützten und virologischen Fachkenntnisse kombiniert.

    Donghyuk Shin, Postdoktorand und Erstautor des Manuskripts, kommentiert: „Persönlich möchte ich die Bedeutung von Wissenschaft unterstreichen und insbesondere das Potenzial hervorheben, das aus einer Kultur der Zusammenarbeit entsteht. Als ich unsere gemeinsamen Ergebnisse sah, war ich wirklich dankbar dafür, Wissenschaftler zu sein.“

    Prof. Sandra Ciesek, Direktorin des Instituts für Medizinische Virologie am Universitätsklinikum Frankfurt, erklärt, dass die Papain-like Protease für sie als Ärztin ein äußerst attraktives antivirales Ziel ist, da dessen Hemmung ein „Doppelschlag“ gegen SARS-CoV-2 wäre. Sie betont die exzellente Zusammenarbeit beider Institute: „Insbesondere bei der Erforschung eines neuen Krankheitsbildes profitieren alle von der interdisziplinären Zusammenarbeit und den unterschiedlichen Erfahrungen und Sichtweisen.“


    Contact for scientific information:

    Prof. Dr. Dr. Ivan Đikić,
    Direktor des Instituts für Biochemie II des Universitätsklinikums Frankfurt,
    Gruppenleiter am Buchmann Institute for Molecular Life Sciences der Goethe-Universität,
    Max-Planck-Fellow am Max-Planck-Institut für Biophyisk, Frankfurt
    Telefon +49 (0)69 6301-5964, E-Mail: dikic@biochem2.uni-frankfurt.de, Twitter: @iDikic2


    Original publication:

    Donghyuk Shin, Rukmini Mukherjee, Diana Grewe, Denisa Bojkova, Kheewoong Baek, Anshu Bhattacharya, Laura Schulz, Marek Widera, Ahmad Reza Mehdipour, Georg Tascher, Klaus-Peter Knobeloch, Krishnaraj Rajalingam, Huib Ovaa, Brenda Schulman, Jindrich Cinatl, Gerhard Hummer, Sandra Ciesek, Ivan Dikic. Inhibition of papain-like protease PLpro blocks 1 SARS-CoV-2 spread and 2 promotes anti-viral immunity. Nature, DOI 10.1038/s41586-020-2601-5, https://www.nature.com/articles/s41586-020-2601-5


    Images

    Criteria of this press release:
    Business and commerce, Journalists, Scientists and scholars, Students
    Biology, Medicine
    transregional, national
    Research results, Scientific Publications
    German


     

    Help

    Search / advanced search of the idw archives
    Combination of search terms

    You can combine search terms with and, or and/or not, e.g. Philo not logy.

    Brackets

    You can use brackets to separate combinations from each other, e.g. (Philo not logy) or (Psycho and logy).

    Phrases

    Coherent groups of words will be located as complete phrases if you put them into quotation marks, e.g. “Federal Republic of Germany”.

    Selection criteria

    You can also use the advanced search without entering search terms. It will then follow the criteria you have selected (e.g. country or subject area).

    If you have not selected any criteria in a given category, the entire category will be searched (e.g. all subject areas or all countries).