idw – Informationsdienst Wissenschaft

Nachrichten, Termine, Experten

Grafik: idw-Logo
Grafik: idw-Logo

idw - Informationsdienst
Wissenschaft

Science Video Project
idw-Abo

idw-News App:

AppStore

Google Play Store



Instance:
Share on: 
04/30/2024 13:36

Protein als Auslöser von genetischer Entzündungskrankheit identifiziert

Eva Schissler Kommunikation und Marketing
Universität zu Köln

    Kölner Wissenschaftler*innen haben herausgefunden, dass der Multiproteinkomplex LUBAC (linear ubiquitin assembly complex) wesentlich für die Immunantwort ist, und konnten das Potenzial gezielter Therapien zur Behandlung von Immunstörungen aufzeigen / Veröffentlichung in „Nature Immunology“

    Die Forschungsgruppe um Dr. Hirotsugu Oda vom Alternsforschungs-Exzellenzcluster CECAD der Universität zu Köln hat festgestellt, welche Rolle der Proteinkomplex LUBAC bei bestimmten Formen der Immundysregulation spielt. Die Ergebnisse könnten neue Behandlungsmethoden zur Verringerung von Autoinflammation – Entzündungen, die ohne Einfluss von außen entstehen – und eine „Reparatur“ des Immunsystems von Patienten ermöglichen, die an einer genetischen Fehlfunktion dieses Proteinkomplexes leiden. Die Studie „Biallelic human SHARPIN loss of function induces autoinflammation and immunodeficiency“ wurde in Nature Immunology veröffentlicht.

    Der Mulitproteinkomplex LUBAC, der die Proteine HOIP, HOIL-1 und SHARPIN umfasst, ist seit Langem für seine entscheidende Rolle bei der Aufrechterhaltung des Immungleichgewichts bekannt. Bereits frühere Studien zeigten anhand von Mausmodellen die schwerwiegenden Folgen des SHARPIN-Verlusts auf, der aufgrund eines vermehrten Absterbens von Hautzellen zu schwerer Dermatitis führt. Die Auswirkungen eines SHARPIN-Mangels auf die Gesundheit des Menschen waren bislang jedoch unbekannt.
    Das Forschungsteam berichtet zum ersten Mal über zwei Menschen mit SHARPIN-Mangel, die Symptome von Autoinflammation und Immunschwäche zeigen, aber überraschenderweise keine dermatologischen Probleme haben, wie es das entsprechende Tiermodell nahelegt. Anhand weiterer Untersuchungen konnte in den Patient*innen ein Defekt im sogenannten kanonischen NF-κB-Signalweg nachgewiesen werden, der entscheidend für die Immunantwort ist. Zudem erwiesen sie sich als anfälliger für den durch Proteine der Tumornekrosefaktor-Superfamilie (TNF-Superfamilie) ausgelösten Zelltod. Die Behandlung mit TNF-Blockern, die gezielt den Zelltod verhindern, führte bei einem Patienten zu einem vollständigen Verschwinden der Autoinflammation auf zellulärer Ebene und im klinischen Erscheinungsbild.

    Die Studie zeigt, dass ein übermäßiger und unkontrollierter Zelltod eine wesentliche Rolle bei genetischen Entzündungskrankheiten des Menschen spielt. Die Forschungsgruppe um Dr. Oda definierten den SHARPIN-Mangel als neue Kategorie der genetisch bedingten Entzündungskrankheiten im Menschen, die sie „angeborene Zelltodfehlfunktionen” nennen wollen.

    Schutz vor Immunstörungen

    Die Studie wurde vom Team um Dr. Dan Kastner am National Institutes of Health (NIH) in den USA angestoßen. Die Forscher*innen hatten dort die Gelegenheit, einen Patienten zu untersuchen, der seit seiner Kindheit an unerklärlichen Fieberschüben, Arthritis, Kolitis und Immunschwäche leidet. Unter Einverständnis führten sie eine Exom-Sequenzierung des Patienten und seiner Familienangehörigen durch und entdeckten, dass der Patient eine fehlerhafte genetische Variante im SHARPIN-Gen aufwies, die zu nicht nachweisbaren Konzentrationen des SHARPIN-Proteins führte. Außerdem wiesen sie bei dem Patienten sowohl in Zellkulturschalen als auch anhand von Biopsien ein erhöhtes Zellsterben nach. Die Forscher*innen beobachteten auch, dass die Entwicklung der lymphoiden Keimzentren – spezialisierte Strukturen in den Polypen, die für die Reifung der B-Zellen unseres Immunsystems und damit für die Produktion von Antikörpern entscheidend sind – durch das vermehrte Absterben von B-Zellen deutlich vermindert war.

    Die Studie erklärt die Immunschwäche der Patienten und verdeutlicht die zentrale Rolle von LUBAC für das Immungleichgewicht im Menschen. „Unsere Ergebnisse unterstreichen die entscheidende Bedeutung von LUBAC für den Schutz vor Immunstörungen. Durch das Aufdecken der molekularen Mechanismen, die dem LUBAC-Mangel zugrunde liegen, ebnen wir den Weg für neue therapeutische Methoden, die auf die Wiederherstellung des Immungleichgewichts abzielen“, sagt Dr. Oda, Erstautor der Studie. „Einer der Patienten mit SHARPIN-Mangel war bereits seit Jahren auf einen Rollstuhl angewiesen, bevor wir ihn das erste Mal trafen. Seine Knöchel waren entzündet, sodass er schmerzbedingt nicht gehen konnte. Dank der Gendiagnostik konnten wir den Defekt finden, der seinen Erkrankungen zugrunde liegt.“ Seit der Patient mit TNF-Blockern behandelt wird, ist er seit fast sieben Jahren symptomfrei. „Als Mediziner und Wissenschaftler begeistert mich die Möglichkeit, durch unsere Forschung das Leben eines Patienten positiv beeinflussen zu können“, so Dr. Oda.

    Die Studie wurde von der Deutschen Forschungsgemeinschaft über den SFB1403 („Cell Death in Immunity, Inflammation and Disease“), der Fritz Thyssen Stiftung und den National Institutes of Health finanziert.


    Contact for scientific information:

    Dr. Hirotsugu Oda
    CECAD Exzellenzcluster für Alternsforschung
    +49 221 478 84088
    hoda@uni-koeln.de


    Original publication:

    https://www.nature.com/articles/s41590-024-01817-w


    Images

    Criteria of this press release:
    Journalists, Scientists and scholars, Students, all interested persons
    Biology, Medicine
    transregional, national
    Research results, Scientific Publications
    German


     

    Help

    Search / advanced search of the idw archives
    Combination of search terms

    You can combine search terms with and, or and/or not, e.g. Philo not logy.

    Brackets

    You can use brackets to separate combinations from each other, e.g. (Philo not logy) or (Psycho and logy).

    Phrases

    Coherent groups of words will be located as complete phrases if you put them into quotation marks, e.g. “Federal Republic of Germany”.

    Selection criteria

    You can also use the advanced search without entering search terms. It will then follow the criteria you have selected (e.g. country or subject area).

    If you have not selected any criteria in a given category, the entire category will be searched (e.g. all subject areas or all countries).