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29.12.1999 08:07

Roentgenuntersuchung Wegweiser zu besseren Alzheimer-Medikamenten

Debbie Weiss Publications and Media Relations Department
Weizmann Institut

    Wissenschaftler des Weizmann Instituts haben die Funktionsweise einer pflanzlichen Substanz entschluesselt, die ein wichtiges Enzym im Gehirn blockiert, welches bei der Alzheimerschen Krankheit eine Rolle spielt.

    Forscher am Weizmann Institut haben exakt das Wesen der dreidimensionalen Interaktion zwischen Galanthamin, einer natuerlichen Substanz, die aus Schneegloeckchen (Galanthus nivalis) gewonnen wird, und dem Gehirnenzym Acetylcholinesterase (AChE) aufgezeigt. Ihre Studie, die in der Ausgbe vom 17. Dezember der Zeitschrift der Federation of European Biochemical Societies (FEBS Letters) erscheint, koennte wesentliche Hinweise zur Entwicklung einer neuen Generation von Alzheimer-Medikamenten liefern.

    Alzheimersche Krankheit ist eine schwere degenerative Stoerung, die in etwa 10 Prozent aller alten Menschen Gedaechtnisverlust und andere Beeintraechtigungen der kognitiven Faehigkeiten hervorruft. Ein wichtiges pathologisches Kennzeichen der Krankheit ist der Verfall von Nervenzellen, die Acetylcholin freisetzen - ein Neurotransmitter, der 'Botschaften' in Form von Nervenimpulsen zwischen Gehirnzellen transportieren hilft. Der aus diesem Verfall folgende Mangel an Acetylcholin verschlimmert sich durch die Wirkung von Acetylcholinesterase (AChE), dem Enzym, das Acetylcholin im Koerper mit der erstaunlichen Geschwindigkeit von 20.000 Molekuelen pro Sekunde abbaut.

    Den Acetylcholin-Abbau unterbinden
    Obwohl Wissenschaftler die Ursache fuer die Krankheit noch nicht ergruendet haben, gibt es bereits eine Reihe von Medikamenten gegen Alzheimer, darunter Aricept, Huperzine A und Tacrine (Cognex). Allen gemeinsam ist, dass sie versuchen, den Acetylcholin-Spiegel wiederherzustellen, indem sie die Aktivitaet des AChE also hemmen.

    Unter Anwendung von Roentgenkristallographie hat Dr. Harry Greenblatt von der Abteilung Strukturelle Biologie des Weizmann Instituts entdeckt, dass Galanthamin auf aehnliche Weise wirkt: Es erhoeht den Acetylcholin-Spiegel, indem es an das katalytische Zentrum von AChE bindet und seine 'Zerkleinerungsmaschine' abstellt. Greenblatt fuehrte die Studie gemeinsam mit Dr. Gitay Kryger, Prof. Joel Sussman, und Prof. Israel Silman durch (alle vom Weizmann Institut), sowie mit Dr. Terry Lewis von Zeneca Agrochemichals in England. Wie Greenblatt jedoch herausfand, scheint Galanthamin neben der Erhoehung der Acetylcholin-Werte noch einen zusaetzlichen Vorteil zu bieten.

    Kraft der zweifachen Wirkung
    'Zusaetzlich zu seiner Wirkung auf AChE, bindet Galanthamin auch an Acetylcholin-Rezeptoren (Proteine auf der Oberflaeche von Nervenzellen, die durch Acetylcholin aktiviert sind) und stimuliert auf diese Weise direkt die Neuronenfunktion. Juengste Studien zeigen, dass diese Wirkung ein Fortschreiten der Krankheit aufhalten kann - im Gegensatz zu den bisherigen Wirkstoffen, die die Symptome von Alzheimer lediglich eine Zeitlang lindern koennen,' sagt Greenblatt. 'Diese doppelte Wirkung, kombiniert mit der Tatsache, dass Galanthamin weniger Nebenwirkungen hat als Tacrine und Hupoeerzine A, machen es zu einem besonders vielversprechenden Kandidaten fuer die Entwicklung besserer Medikamente.'

    Genau an dieser Stelle koennte sich die 'Blaupause', die das Weizmann-Team hergestellt hat, als hoechst nuetzlich erweisen. Einer der wichtigsten Schritte auf dem Weg zum Verstaendnis der Funktion eines Molekuels sei eine genaue bildliche Darstellung, erklaert Prof. Sussman. So wurde zum Beispiel das Geheimnis der genetischen Replikation ploetzlich intuitiv klar, nachdem Watson und Crick die DNA-Struktur mit ihrem Modell verdeutlicht hatten. Auf aehnlicheWeise kann man Roentgenkristallographie nutzen, um aeusserst genaue 'Schnappschuesse' von natuerlichen Komplexen wie dem von Galanthamin mit AChE zu erzielen. 'Durch die Erforschung dieser Art von Interaktion koennen wir sehen, wie die Modifikation bestimmter chemischer Eigenschaften diese Bindungen moeglicherweise staerken kann, und dadurch wirksamere Wirkstoffe entwickeln,' sagt Sussman.

    Die Wissenschaftler arbeiteten mit AChE-Kristallen hoechster Qualitaet, die aus dem elektrischen Organ der Zitterrochen gewonnen wurden, einer der reichhaltigsten Quellen dieses Enzyms. Die AChE-Kristalle des Zitterrochens wurden in Galanthamin eingelegt, und dann einem schmalen Roentgenstrahl ausgesetzt. Das resultierende Bewegungsmuster wurde in ein dreidimensionales Computerbild vom AChE-Galanthamin-Komplex umgewandelt.

    Uralte Verteidigungsmechanismen - neue Anwendungen
    Die aktuelle Studie des Weizmann Instituts baut auf fruehere Alzheimer-Forschungen auf, die Sussman, Silman und Dr. Michal Harel von der Abteilung Strukturelle Biologie durchgefuehrt haben. Vor einigen Jahren waren sie die ersten, die die dreidimensionale Struktur des AChE vollstaendig abbilden konnten, und sie zeigten, dass es eine tiefe, klammartige Spalte enthaelt, die als 'aromatische Schlucht' bekannt ist, in der das Acetylcholin abgebaut wird. Spaeter loeste das Team jene Komplexe, die zwischen AChE und verschiedenen synthetischen und natuerlichen Verbindungen entstehen, darunter das synthetisch hergestellte Aricept, Fasciculin - ein Schlangengift, und Huperzine A - ein chinesischer Kraeuterextrakt, der seit Jahrhunderten zur Behandlung von Gedaechtnisstoerungen eingesetzt wird. All diese Substanzen, ebenso wie das nun untersuchte Galanthamin, haben eine Gemeinsamkeit: Obwohl ihre Art der Verbindung an AChE unterschiedlich ist, hemmen sie es, indem sie sein aktives Zentrum auf dem Boden der aromatischen Schlucht blockieren. AChE-Hemmung ist auch die Hauptwirkungsweise von Nervengasen und zahlreichen Pestiziden.

    Koennten diese natuerlichen Verbindungen eine uralte Raubtierwaffe (im Fall des Schlangengifts) oder eine pflanzliche Verteidigung gegen Insekten oder Parasiten darstellen? 'Dieser Frage wurde noch nicht nachgegangen', sagt Sussman. 'Die Tatsache, dass Pflanzen aus unterschiedlichen Teilen der Erde AChE-Hemmer herstellen, ist jedoch erstaunlich.'

    Das Team des Weizmann Instituts arbeitet derzeit mit dem franzoesischen Institut de Chemie des Substances Naturelles und der Firma Zeneca Agrochemicals mit dem Ziel zusammen, das Wissen um diese natuerlichen Verbindungen zur Entwicklung besserer Medikamente fuer Alzheimer und 'umweltfreundlicher' Insektizide zu nutzen.

    Fernsehjournalisten: Ein fuenfminuetiger Film des Weizmann Instituts mit Hintergrundinformation ueber diese Studie ist erhaeltlich (Sendequalitaet, Betacam PAL). Der Film zeigt, wie die 3-D-Struktur des AChE-Enzyms 1993 bestimmt wurde, Bilder von einem Roentgenkrisstallografie-Labor, Professor Silman und Prof. Sussman bei der Arbeit, Animationsbilder von einer Gehirnzelle, die vom Neurotransmitter Acetylcholin aktiviert wurde, und ein 3-D-Computermodell von AChE. Bitte geben Sie uns Bescheid, wenn Sie eine Kopie wuenschen. Verschiedene Farbfotos der kuerzlich erforschten Verbindung zwischen Galanthamin und AChE sind ebenfalls erhaeltlich.

    Diese Studie ueber die Verbindung zwischen Galanthamin und AChE wurde vom Vierten Rahmenprogramm der EU in Biotechnologie gefoerdert, ebenso vom U.S. Army Medical and Material Command, dem Kimmelman-Zentrum fuer Biomolekulare Struktur und Zusammensetzung am Weizmann Institut und der Dana-Stiftung. Prof. Israel Silman ist Mitglied der Neurobiologischen Abteilung des Weizmann Instituts und Inhaber des Bernstein-Mason-Lehrstuhls fuer Neurochemie. Prof. Joel Sussman ist Mitglied der Abteilung Strukturelle Biologie und ehemaliger Leiter der Protein-Datenbank des Brookhaven National Laboratory in Upton, New York.


    Weitere Informationen:

    Papierabzuge der Bilder vom Galanthamin-AChE-Komplex sind auf Anfrage erhaltlich. Das Bild ist auch abrufbar bei:
    http://wis-wander.weizmann.ac.il/weizmann/doa_iis.dll/Serve/level/English/1.200....


    Merkmale dieser Pressemitteilung:
    Biologie, Chemie, Ernährung / Gesundheit / Pflege, Informationstechnik, Medizin
    überregional
    Forschungsergebnisse
    Deutsch


    Ein 3-D-Computermodell von Galanthamin, einem moeglichen neuen Wirkstoff gegen Alzheimer, das sich fest an sein neurales Zielenzym Acetylcholinesterase gebunden hat. Die Substanz erscheint als Modell aus Kugeln und Staeben, die Kohlenstoffatome ersch


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