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Allogene Transplantationen von hämatopoetischen Stammzellen werden in zunehmendem Maße zur Therapie von Erkrankungen des Knochenmarkes eingesetzt. Sie sind jedoch mit einer erheblichen Morbidität und Mortalität verbunden, die vor allem durch das Auftreten einer immunologischen Reaktion gegen den Patienten (akute und chronische "Graft-versus-Host Disease") bedingt ist. Bei der "Graft-versus-Host Disease" kommt es zu einer Reaktion des neuen Immunsystems des Spenders gegen Gewebe des Patienten, mit der Folge einer Schädigung der betroffenen Organe (Leber, Haut, Lunge, Speicheldrüsen). Die "Graft-versus-Host Disease" wird vor allem durch bestimmte Immunzellen (T-Lymphozyten) im Transplantat verursacht.
1,25-Dihydroxyvitamin D3 wirkt neben seiner bekannten Funktion als Regulator des Kalziumstoffwechsels in vielfältiger Weise auf Differenzierung, Wachstum und Funktion von Immunzellen. Auf T- Lymphozyten wirkt 1,25-Dihydroxyvitamin D3 inhibierend und diese immunsuppressiven Wirkung wurde auch in vivo gezeigt, da ein Vitamin D Analog im Tiermodell erfolgreich die "Graft-versus-Host Disease" Symptomatik vermindern kann.
Im Rahmen dieses Projektes konnten wir zeigen, dass ein Schlüsselenzym des Vitamin D3 Stoffwechsels, die 25-Hydroxylase (CYP27A1), in Makrophagen exprimiert ist und diese Zellen somit unabhängig von Leber/Niere den aktiven Metaboliten 1,25-Dihydroxyvitamin D3 bilden können (siehe Abbildung 1).
Dies ist vorallem in Haut und Darm relevant, da hier der Vorläufer Vitamin D3 in hohen Konzentrationen auftritt. Außerdem ist die Expression der 1a-Hydroxylase (CYP27B1) im Darm während einer akuten GvHD signifikant vermindert und kann in vitro durch Medikamente wie z..B. CsA reguliert werden. In einem Kollektiv von n=206 Spender-Empfänger Paaren zeigte sich zudem, dass der Intron Polymorphismus des CYP27B1 mit dem Auftreten einer schweren GvHD assoziiert ist. Im Rahmen des Fortsetzungsantrages werden wir die Untersuchungen zur Regulation der CYP27B1 abschließen und die Ergebnisse zum CYP27B1 Polymorphismus in einem größeren Kollektiv bestätigen. Unklar ist, wie 1,25-Dihydroxyvitamin D3 in die Entstehung der GvHD eingreift. Unsere Hypothese ist, dass 1,25(OH)2D3 (1) die Expression antimikrobieller Peptide und (2) die adaptive Immunantwort in Darm/Haut (mit)reguliert. Als neue Aspekte sollen daher die Expression antimikrobieller Peptide analysiert und Untersuchungen zur Generierung von regulatorischen T-Zellen durchgeführt werden (siehe auch Abbildung 2).
Kontakt:
Prof. Dr. Marina P. Kreutz, Universität Regensburg, Abteilung für Hämatologie und internistische Onkologie), 93042 Regensburg
fon: +49 941 944 55 87 / mail: Marina.Kreutz@Klinik.Uni-Regensburg.de
Die Wilhelm Sander-Stiftung fördert die Fortsetzung dieses Forschungsprojekt mit weiteren 30.000 €, nachdem bislang bereits über 150.000 € Fördermittel geflossen sind.
Stiftungszweck der Stiftung ist die medizinische Forschung, insbesondere Projekte im Rahmen der Krebsbekämpfung. Seit Gründung der Stiftung wurden dabei insgesamt über 160 Mio. Euro für die Forschungsförderung in Deutschland und der Schweiz bewilligt. Die Stiftung geht aus dem Nachlass des gleichnamigen Unternehmers hervor, der 1973 verstorben ist.
Weitere Informationen: www.wilhelm-sander-stiftung.de
Schematische Darstellung der 1,25(OH)2D3 Synthese
Quelle: Prof. Dr. Marina P. Kreutz, Universität Regensburg
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Schematische Darstellung möglicher Wirkmechanismen von NOD2 und 1,25(OH)2D3
Quelle: Prof. Dr. Marina P. Kreutz, Universität Regensburg
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Merkmale dieser Pressemitteilung:
Ernährung / Gesundheit / Pflege, Medizin
überregional
Forschungsprojekte
Deutsch
Schematische Darstellung der 1,25(OH)2D3 Synthese
Quelle: Prof. Dr. Marina P. Kreutz, Universität Regensburg
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Schematische Darstellung möglicher Wirkmechanismen von NOD2 und 1,25(OH)2D3
Quelle: Prof. Dr. Marina P. Kreutz, Universität Regensburg
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