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14.01.2016 14:34

57. Jahreskongress der American Society of Hematology (ASH): Venetoclax

Florian Dieckmann Presse- und Öffentlichkeitsarbeit
AbbVie Deutschland GmbH & Co.KG

Selektiver BCL2-Inhibitor Venetoclax induziert hohe Ansprechraten bei Patienten mit rezidivierender oder refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie (R/R CLL) mit 17p-Deletion

Wiesbaden, 14. Januar 2016 – Eine orale Monotherapie mit Venetoclax führt bei Patienten mit rezidivierender/refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie (R/R CLL) mit 17p-Deletion zu einer klinisch bedeutsamen Gesamtansprechrate (ORR mit independent review committee (IRC)-Beurteilung, primärer Studienendpunkt) von 79,4 %, einschließlich kompletter Remissionen, bei akzeptabler Toxizität.[1] Das sind die Ergebnisse einer internationalen Phase-II-Studie, die beim ASH-Jahreskongress 2015 im Rahmen einer Late-Breaking Session vorgestellt wurden und die das globale BioPharma-Unternehmen AbbVie kürzlich veröffentlicht hat. Über 10 % der Studienteilnehmer erreichten ein tiefes Ansprechen und bei über 20 % der Responder war zudem keine minimale Resterkrankung (MRD) mehr nachweisbar. Die Daten einer Phase-I-Dosiseskalationsstudie, die kürzlich online im New England Journal of Medicine (NEJM) publiziert wurden, belegen ebenfalls das Sicherheitsprofil und die substanzielle Wirksamkeit von Venetoclax bei Patienten mit R/R CLL und kleinzelligem B-Zell-Lymphom (B-SLL) – selbst bei Patienten mit ultra-hochrisiko R/R CLL mit 17p-Deletion.[2]

Phase-II-Studie: Venetoclax-Monotherapie bei Patienten mit R/R CLL und 17p-Deletion
Professor Stephan Stilgenbauer, Klinik für Innere Medizin III, Universitätsklinikum Ulm, stellte die Daten einer internationalen, multizentrischen, Phase-II-Zulassungsstudie vor, deren Ziel es war, die Wirksamkeit und Sicherheit von Venetoclax bei Patienten mit R/R CLL mit 17p-Deletion zu untersuchen. 107 Patienten hatten - nach einer Steigerung der Dosis über 5 Wochen (20, 50, 100, 200, 400 mg/ Tag) - täglich 400 mg Venetoclax oral bis zum Progress oder bis zum Studienabbruch wegen anderer Gründe erhalten. Die klinische Studie wurde von AbbVie in Zusammenarbeit mit Genentech und Roche finanziert. Wie Stilgenbauer berichtete, wurde der primäre Endpunkt der Studie mit einer ORR von 79,4 % erreicht (85/107 Patienten; 95 % CI: 70,5-86,6 %). 84,7 % der Studienteilnehmer erzielten ein lang anhaltendes Ansprechen (12-Monats-Schätzung; mediane Dauer des Ansprechens noch nicht erreicht).[1] Die Resultate für das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS) nach 12 Monaten betrugen 72,0 % bzw. 86,7 %. “Diese Ergebnisse sind konsistent mit den Gesamtansprechraten, die in früheren Studien beobachtet wurden”, betonte Stilgenbauer. Bemerkenswert waren aber nicht nur die Häufigkeit und die Dauer, sondern auch die Tiefe des Ansprechens. 10,3 % der Studienteilnehmer erreichten ein tiefes Ansprechen, davon 7,5 % der Patienten eine komplette Remission (CR) oder eine CR mit unvollständiger Regeneration des Knochenmarks (CRi) sowie weitere 2,8 % eine noduläre partielle Remission (nPR). Bei über 20 % der Patienten war zudem im peripheren Blut keine MRD mehr nachweisbar. Ein solches Ansprechen sei laut Stilgenbauer bei Patienten mit R/R CLL und 17p-Deletion bislang noch nicht dokumentiert.

Das Nutzen-Risiko-Profil von Venetoclax bezeichnete der Ulmer Hämatologe als günstig, die Toxizität als akzeptabel. Die häufigsten behandlungsassoziierten Nebenwirkungen aller Grade waren Neutropenie (43 %), Diarrhoe (29 %), Übelkeit (27 %) und Fatigue (22 %), die häufigsten Grad-3/4-Nebenwirkungen Neutropenie (40 %), Anämie (18 %) und Thrombozytopenie (15 %). Infektionen vom Grad ≥ 3 wurden bei 20 % der Patienten beobachtet. Bei 5 Patienten trat in dieser Studie ein Tumorlyse-Syndrom auf, das bei keinem Patienten klinische Konsequenzen hatte und in allen Fällen gut handhabbar war. Stilgenbauer resümierte: „Venetoclax könnte eine attraktive Behandlungsoption für Patienten mit einer 17p-CLL darstellen – als Monotherapie oder auch als Komponente neuer Kombinationen.“ Die Sponsoren AbbVie, Genentech und Roche haben die Daten der Phase-II-Studie unter anderem an die europäische Zulassungsbehörde EMA übermittelt, um die Zulassung der Substanz für Patienten mit R/R CLL mit 17p-Deletion zu beantragen.

Phase-I-Dosiseskalationsstudie online im New England Journal of Medicine (NEJM) publiziert
Das Ziel der M12-175-Studie, deren Teilergebnisse jüngst im NEJM publiziert wurden, war die Bestimmung der optimalen Dosis sowie des Sicherheitsprofils (primäre Endpunkte) einer Monotherapie mit Venetoclax bei Patienten mit R/R CLL.2 Die Daten belegen das handhabbare Sicherheitsprofil und die substanzielle Wirksamkeit von Venetoclax auch bei Patienten mit ungünstigen Prognosefaktoren. Der Artikel fokussiert auf den Studienarm, in dem alle Patienten eine rezidivierende, ein Drittel eine refraktäre CLL aufwiesen. 56 Patienten (Dosiseskalationskohorte) erhielten unterschiedliche Venetoclax-Dosierungen (50-1200 mg/Tag), bei 60 Patienten (Expansionskohorte) wurde Venetoclax wöchentlich von 20 mg bis zu einer Dosis von 400 mg/Tag aufdosiert. Venetoclax erwies sich in allen Dosierungen als aktiv. 79 % der Studienteilnehmer (92/116) sprachen auf die Behandlung an, 20 % wiesen eine CR auf. Schwerwiegende Nebenwirkungen waren febrile Neutropenie (6%), Pneumonie (4%), Infektionen der oberen Atemwege (3%), Immunthrombozytopenie (3%), Tumorlyse-Syndrom (3%), Diarrhoe (2%), Hypervolämie (2%), Hyperglykämie (2%), Prostatakarzinom (2%) und Pyrexie (2%). Grad-3/4-Nebenwirkungen, die bei über 2 % der Patienten auftreten, waren Diarrhoe, Übelkeit, Neutropenie, Fatigue, Anämie, Thrombozytopenie, Erbrechen und Hyperglykämie. Bei 3 von 56 Patienten der Dosiseskalationskohorte wurde ein klinisches Tumorlyse-Syndrom dokumentiert (mit einem Todesfall), jedoch bei keinem Patienten der Expansionskohorte, in der die Venetoclax-Dosierung langsam und schrittweise gesteigert worden war.[2]

Über chronische lymphatische Leukämie (CLL) und 17p-Deletion
CLL ist eine typischerweise langsam voranschreitende Krebserkrankung des Knochenmarks. Dabei produziert das Knochenmark zu viele Lymphozyten.[3] Etwa 3-10 % der CLL-Patienten weisen bei der Diagnosestellung eine 17p-Deletion auf.[4] Dabei handelt es sich um eine genetische Veränderung, bei der Teile des Chromosoms 17 nicht mehr vorhanden sind.[5] Bei Patienten mit 17p-Deletion schreitet die Erkrankung schneller voran, und die Betroffenen haben eine schlechtere Prognose.[6] Die Mutation tritt bei 30-50 % der Patienten mit rezidivierender/refraktärer CLL auf. Die mittlere Lebenserwartung von CLL-Patienten mit 17p-Deletion beträgt weniger als 2-3 Jahre.[7]

Über Venetoclax
Venetoclax ist ein oraler Inhibitor des B-Zell-Lymphom-2-Proteins (BCL-2) in klinischer Entwicklung. Die Substanz wurde für die Behandlung verschiedener Krebserkrankungen entwickelt. Das BCL-2-Protein, das die Apoptose einiger Zelltypen (darunter auch Lymphozyten) verhindert, kann bei einigen Krebserkrankungen überexprimiert sein. Venetoclax inhibiert selektiv die Funktion von BCL-2. Der Inhibitor wird von AbbVie in Zusammenarbeit mit Genentech und Roche entwickelt. Derzeit werden Phase-III-Studien zur Behandlung der rezidivierenden/refraktären CLL sowie Studien bei weiteren Tumorentitäten durchgeführt. Venetoclax ist eine Substanz in klinischer Entwicklung, deren Sicherheit und Wirksamkeit bisher von keiner Zulassungsbehörde evaluiert wurde.

Über AbbVie Onkologie
Die Forschungstätigkeiten von AbbVie in der Onkologie konzentrieren sich auf die Erforschung und Entwicklung gezielter Therapien, die Prozessen entgegenwirken, die Krebszellen zum Überleben brauchen. Durch Investitionen in neue Technologien und Herangehensweisen setzt das Unternehmen in einigen der am weitesten verbreiteten und am schwierigsten zu behandelnden Krebsformen neue Maßstäbe, darunter z. B. das Multiple Myelom und die chronische lymphatische Leukämie. Die Pipeline im Bereich Onkologie umfasst eine Vielzahl neuer Moleküle, die in über 15 Krebsformen und Tumorarten im Rahmen klinischer Studien untersucht werden. Weitere Informationen zu AbbVie Onkologie und unserem Portfolio im Bereich Onkologie finden Sie unter http://www.oncology.abbvie.com.

Über AbbVie
AbbVie (NYSE:ABBV) ist ein globales, forschendes BioPharma‐Unternehmen. Mission von AbbVie ist es, mit seiner Expertise, seinem einzigartigen Innovationsansatz und seinen engagierten Mitarbeitern neuartige Therapien für einige der komplexesten und schwerwiegendsten Krankheiten der Welt zu entwickeln und bereitzustellen. Zusammen mit seiner hundertprozentigen Tochtergesellschaft Pharmacyclics beschäftigt AbbVie weltweit mehr als 28.000 Mitarbeiter und vertreibt Medikamente in mehr als 170 Ländern. In Deutschland ist AbbVie an seinem Hauptsitz in Wiesbaden und seinem Forschungs‐ und Produktionsstandort in Ludwigshafen vertreten. Insgesamt beschäftigt AbbVie Deutschland rund 2.400 Mitarbeiter. Weitere Informationen zum Unternehmen finden Sie unter http://www.abbvie.com und http://www.abbvie.de. Folgen Sie @AbbVienews auf Twitter oder besuchen Sie unsere Karriereseite auf Facebook.

Literatur
1 Stilgenbauer S et al. Venetoclax (ABT-199/GDC-0199) monotherapy induces deep remissions, including complete remission and undetectable MRD, in ultra-high risk relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia with 17p deletion: results of the pivotal international phase 2 study; ASH 2015; LBA-6, präsentiert am 8. Dezember 2015.
2 Roberts AW et al. Targeting BCL-2 with Venetoclax in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2015, Dec 6, ePub ahead of print.
3 American Cancer Society (2013) Leukemia – Chronic Lymphocytic. Online verfügbar unter: http://www.cancer.org/acs/groups/cid/documents/webcontent/003111-pdf.pdf. Zuletzt aufgerufen am: 03.12.2015.
4 Schnaiter A et al. 17p deletion in chronic lymphocytic leukemia: risk stratification and therapeutic approach. Hematol Oncol Clin North Am. 2013 Apr;27(2):289-301.
5 Seiner L et al. What do we do with chronic Lymphocytic Leukemia with 17p Deletion? Curr Hemetol Malog Rep 2013;8(1):81-90.
6 Jain N, O’Brien S. Chronic Lymphocytic Leukemia with Deletion 17p: Emerging Treatment Options. Oncology 2012;26:11. http://www.cancernetwork.com/leukemia/content/article/10165/2112686.
7 Stilgenbauer S, Zenz T. Understanding and Managing Ultra High-Risk Chronic Lymphocytic Leukemia. ASH Education Book. 2010(1):481-488.

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Merkmale dieser Pressemitteilung:
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