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16.04.2018 17:00

Faltkunst im Zellkern

Dr. Patricia Marquardt Pressestelle
Max-Planck-Institut für molekulare Genetik

    Strukturelle Chromosomen-Mutationen können die Faltung der DNA im Zellkern beeinflussen und zu einer Fehlregulation von Genen führen. Wissenschaftler/innen des Max-Planck-Instituts für molekulare Genetik (MPIMG) in Berlin haben gemeinsam mit Physiker/innen der Universität Neapel Verfahren für Vorhersagen entwickelt, ob und wie solche Struktur-Varianten die dreidimensionale Faltung der Chromosomen verändern. Damit wollen die Forscher/innen herausfinden, ob bestimmte Mutationen die Genregulation beeinflussen und so Krankheiten verursachen können.

    Der Mediziner Stefan Mundlos und sein Team beschäftigen sich mit den molekularen Ursachen angeborener Erkrankungen des Skelettsystems. Bei der „Brachydaktylie“ beispielsweise sind die Fingerknochen stark verkürzt, bei der „Syndaktylie“ die Knochen verschiedener Finger miteinander verwachsen. „Noch vor wenigen Jahren war man der Meinung, dass solche Veränderungen nur durch Mutationen innerhalb der Gene ausgelöst werden können. Die Gene von vielen Betroffenen waren jedoch völlig normal. Deshalb konnten wir uns nicht erklären, wie diese Erkrankungen überhaupt entstehen“, sagt Mundlos. „Erst jetzt begreifen wir langsam, was da passiert.“ Offenbar liegt dem Leid der Betroffenen eine bisher unbekannte Art des genetischen Defekts zugrunde, der die Forscherinnen und Forscher mit innovativen Analyse-Methoden des Chromatins auf die Spur kamen.

    Chromatin besteht aus der Erbsubstanz DNA und ihren assoziierten Proteinen. Aneinandergereiht würden die DNA-Moleküle der Chromosomen einem zwei Meter langen Faden entsprechen. Dieser muss sich auffalten, um in den nur wenige tausendstel Millimeter großen Zellkern zu passen. Aufgrund neuer Analyse-Verfahren gehen Wissenschaftler/innen davon aus, dass dieser Prozess von einem genetischen Master-Programm gelenkt wird, das über die exakte dreidimensionale Struktur des Chromatins bestimmt.

    Die dreidimensionale Faltung der DNA dient aber nicht nur der kompakten Verpackung, sondern beeinflusst auch direkt die Regulation der Genaktivität. Durch die Auffaltung des linearen DNA-Fadens entstehen räumlich voneinander getrennte Regionen, die sogenannten TADs (für engl. topologically associated domains). Gleichzeitig kommt es zu einer engen Nachbarschaft von genau definierten DNA-Abschnitten, die auf dem langgestreckten DNA-Faden weit voneinander entfernt liegen. „Innerhalb einer TAD faltet sich das Chromatin sehr stark und die enthaltenen Elemente interagieren intensiv, während zwischen verschiedenen TADs wenig bis keine Wechselwirkungen nachzuweisen sind“, erklärt Mundlos.

    Mit der aufwändigen Hi-C-Technologie hat das Team der MPIMG-Forschungsgruppe „Entwicklung und Krankheit“ gemessen, welche Bereiche der Chromosomen durch die Faltung häufig miteinander Kontakt haben. Über diese „Kontaktpunkte“ kann die gesamte 3D-Struktur der DNA errechnet und sichtbar gemacht werden. Die Forscher/innen gehen inzwischen davon aus, dass die Zelle ihre DNA durch die Faltung gezielt organisiert. Denn „durch die entstehenden Kontakte weit entfernter DNA-Bereiche werden Gene an- oder abgeschaltet, “ sagt Mundlos. Eine korrekte Faltung ist also Voraussetzung für die gezielte Regulation der Genaktivität.

    Ein Werkzeug, das für die An- oder Abschaltung von Genen erforderlich ist, sind die so genannten Enhancer. Dies sind DNA-Bereiche, die die Aktivität von Genen verstärken - und zwar genau dann, wenn es nötig ist. Sie sind in großer Zahl über das Genom verteilt und können zwischen oder auch innerhalb von Genen liegen. Bei korrekter Faltung der DNA rücken eigentlich weit entfernte Enhancer in die unmittelbare Nähe der Steuerregionen von Genen. Erst durch die Organisation der DNA in TADs als Interaktionseinheiten wird also festgelegt, welcher Enhancer zu welchem Gen gehört.

    Ob große Mutationen die Konfiguration von TADs verändern und so tatsächlich Krankheiten hervorrufen können, untersuchten die MPIMG-Forscher/innen am Beispiel von Handfehlbildungen bei Mensch und Maus, die durch Veränderungen im Bereich des EPHA4-Gens verursacht werden. Ergebnis: Bei der Brachydaktylie fehlen DNA-Bereiche in der Umgebung des Gens, während es bei der Syndaktylie zu einer Verdopplung und einer Umkehrung von DNA-Abschnitten kommt. Das Gen selbst bleibt unverändert. Aber interessanterweise, so Mundlos, „betreffen alle Veränderungen die Grenzen der TAD, in der das EPHA4-Gen liegt.“ Die Fehlbildungen entstehen, so die neue Erkenntnis, weil die Mutationen die orchestrierte dreidimensionale Ordnung des Chromatins durcheinander bringen. Entsprechend ergeben sich Nachbarschaften, die normalerweise nicht vorkommen. In der Folge können „falsche“ Enhancer-Elemente während der Embryonalentwicklung Muskel-Gene wie PAX3 zur falschen Zeit im falschen Gewebe anschalten. Das Resultat sind die Fehlbildungen.

    Ohne die aufwändige Hi-C-Technologie ist es allerdings schwierig vorherzusagen, ob eine Mutation erstens eine falsche Kontaktstelle induziert, ob sich zweitens dadurch die Gen-Regulation verändert und ob drittens infolgedessen eine Erkrankung entsteht. Genau daran sind Ärzte wie Stefan Mundlos – er ist auch Leiter des Instituts für Medizinische Genetik der Charité – aber interessiert. Auf der Suche nach einem standardisierten Vorhersage-Verfahren tat sich die Berliner Gruppe mit Mario Nicodemi von der Universität Neapel zusammen. Der Spezialist für Theoretische Physik in der Molekularbiologie betrachtet die DNA als Polymer, also als Molekül aus vielen aneinandergereihten Bausteinen. Die Faltung von Polymeren erfolgt physikalisch nach ganz bestimmten Gesetzmäßigkeiten, die sich im Computer modellieren lassen. Nicodemi entwarf ein entsprechendes Computer-Modell für das Chromatin. In diesem Modell kann man nach Belieben DNA-Abschnitte entfernen, verdoppeln oder umdrehen - und verfolgen, wie sich der dreidimensionale Faltungsprozess und die Kontaktstellen zwischen DNA-Regionen verändern und welche Effekte daraus folgen. In Experimenten mit Zellen von Menschen und Mäusen haben die Forscher/innen überprüft, ob Nicodemis Vorhersagen stimmen. „Und sie sind sehr gut“, resümiert Mundlos das Ergebnis der neuen Studie, die jetzt im Fachblatt Nature Genetics erschienen ist.

    Chromosomen-Mutationen werden in der genetischen Routinediagnostik häufig gefunden. Es ist jedoch schwierig vorherzusagen, welche Veränderung krankheitsverursachend ist und welche nicht. Wenn sich die Faltung von Chromosomen „in silico“ berechnen lässt, kann dies wertvolle Informationen für die Interpretation dieser Veränderungen liefern und so die Diagnostik und genetische Beratung der betroffenen Patient/innen und ihrer Familien verbessern.

    Originalpublikation:

    Simona Bianco, Darío G. Lupiáñez, Andrea M. Chiariello, Carlo Annunziatella, Katerina Kraft, Robert Schöpflin, Lars Wittler, Guillaume Andrey, Martin Vingron, Ana Pombo, Stefan Mundlos & Mario Nicodemi
    Polymer Physics Predicts the Effects of Structural Variants on Chromatin Architecture
    Nature Genetics 2018, doi: 10.1038/s41588-018-0098-8, advance online publication 16. April 2018


    Weitere Informationen:

    https://www.molgen.mpg.de/Development-and-Disease Webseite der Gruppe


    Merkmale dieser Pressemitteilung:
    Journalisten, Wissenschaftler, jedermann
    Biologie, Informationstechnik, Medizin
    überregional
    Forschungsergebnisse, Wissenschaftliche Publikationen
    Deutsch


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