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Verklumpte Proteine schädigen die Mitochondrien und legen damit die Energieversorgung der Zelle lahm. LMU-Forscher haben identifiziert, wie die Zelle die Bildung solch toxischer Proteinaggregate verhindert.
Mitochondrien sind die Kraftwerke der Zellen in höheren Organismen und an zahlreichen essenziellen Stoffwechselwegen beteiligt. Deshalb müssen sie von der Zelle vor Funktionsstörungen geschützt werden, wie sie entstehen, wenn sich fehlerhafte, verklumpte Proteine in ihnen anreichern. Ein Team um die LMU-Wissenschaftler Walter Neupert vom Biomedizinischen Centrum und Roland Beckmann vom Genzentrum der LMU hat nun einen Mechanismus identifiziert, mit dem die Zelle die Entstehung solcher toxischen Proteinablagerungen verhindert, die letztlich die zelluläre Energieversorgung blockieren würden. Über ihre Ergebnisse berichten die Wissenschaftler im Fachmagazin Nature.
Produziert werden Proteine in bestimmten Zellorganellen, den Ribosomen. Dort werden wie am Fließband Tausende von Bausteinen zu Proteinen zusammengesetzt, deren Bauplan von Botenmolekülen aus dem Zellkern übermittelt wird. Passieren dabei Fehler, können die Ribosomen blockieren und fehlgefaltete Proteine herstellen, die leicht verklumpen. Um dies zu vermeiden, besitzt die Zelle eine ausgeklügelte Ribosomen-assoziierte Qualitätskontrolle (RCQ). Eine wichtige Rolle spielen dabei sogenannte CAT-Sequenzen, die noch im Ribosom an defekte Proteine angehängt werden, um sie für den Abbau zu markieren. Im Fall mitochondrialer Proteine ist der Abbau CAT-markierter Proteine im Zytoplasma aber erschwert, weil ihre Herstellung direkt an ihren Import in die Mitochondrien gekoppelt ist. Gleichzeitig sind CAT-markierte Proteine aber besonders toxisch für Mitochondrien, da sie besonders leicht verklumpen.
Deshalb hat die Zelle für mitochondriale Proteine eine andere Strategie entwickelt, bei der das Protein Vms1 eine Schlüsselrolle spielt, wie die Wissenschaftler in einer früheren Studie zeigen konnten. Die molekularen Mechanismen dieser mitochondrialen Qualitätskontrolle waren bisher allerdings nur schlecht verstanden. „Mithilfe von kryo-elektronenmikroskopischen Strukturanalysen in Kombination mit biochemischen, molekularbiologischen und genetischen Experimenten ist es uns nun gelungen, die Funktionsweise von Vms1 aufzuklären“, sagt Beckmann. Wie die Wissenschaftler zeigen, kann das Protein die Spaltung und Freisetzung fehlerhafter Proteine vom Ribosom nicht nur nach, sondern auch bereits vor dem Anhängen der CAT-Sequenz katalysieren. Damit wirkt Vms1 dem Anhängen von CAT-Sequenzen an mitochondriale Proteine entgegen, die ansonsten die Aggregation antreiben und die mitochondriale und zelluläre Funktion beeinträchtigen würden. Darüber hinaus identifizierten die Wissenschaftler ein weiteres bisher unbekanntes Protein, das an diesem Mechanismus beteiligt ist und klärten dessen Zusammenspiel mit Vms1 auf. Diese Ergebnisse können möglicherweise auch zu einem besseren Verständnis zahlreicher Krankheiten beitragen, denn Schäden an Mitochondrien spielen unter anderem bei der Entstehung von Stoffwechselerkrankungen oder auch bei neurodegenerativen Erkrankungen eine Rolle.
Prof. Dr. Roland Beckmann
Gene Center and Department of Biochemistry
Tel.: +49 (0)89 / 2180 76900
Fax: +49 (0)89 / 2180 76945
E-Mail: beckmann@genzentrum.lmu.de
Web: http://www.beckmann.genzentrum.lmu.de/roland-beckmann/
Prof. Dr. Walter Neupert
Department for Cell Biology
Biomedical Center Munich - BMC
Tel.: +49 89 2180-71885
E-Mail: walter.neupert@med.uni-muenchen.de
Structure and function of Vms1 and Arb1 in RQC and mitochondrial proteome homeostasis
Ting Su, Toshiaki Izawa, Matthias Thoms, Yui Yamashita, Jingdong Cheng, Otto Berninghausen, F.
Ulrich Hartl, Toshifumi Inada, Walter Neupert & Roland Beckmann
Nature 2019
https://www.nature.com/articles/s41586-019-1307-z
Merkmale dieser Pressemitteilung:
Journalisten
Biologie
überregional
Forschungsergebnisse
Deutsch
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