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Ein von der DFG gefördertes Projekt unter Leitung von Dr. Manuel Nietert aus Göttingen und PD. Dr. Frauke Stanke aus Hannover hat eine Datenbank für Substanzen, die hinsichtlich ihrer Auswirkungen auf die CFTR-Funktion getestet wurden, entwickelt. Diese Daten wurden in der CandActCFTR-Datenbank zusammengetragen und für Recherchen aufbereitet. Im Rahmen dieses Projektes ist auch die CFTR Life Cycle Map entstanden, ein computerlesbares Modell mit Daten über den Lebenszyklus des CFTR-Proteins. Diese Tools sollen helfen, Datenberge besser verwertbar zu machen, um CFTR-modulierende Wirkstoffkombinationen zu identifizieren.
Automatisierte Substanz-Screenings liefern Unmengen an Daten
Viele molekularbiologische Methoden sind inzwischen zur Routine geworden, so dass wissenschaftliche Experimente heutzutage zahlreiche Daten in kurzer Zeit liefern. Substanz-Screenings sind damit nicht mehr so personal- und zeitintensiv, längst pipettieren Roboterarme und schieben Proben in Geräte für den automatisierten Ausleseprozess. Es gibt heutzutage Firmen, die sich als Dienstleister auf Substanz-Screenings spezialisiert haben und über Substanz-Bibliotheken verfügen, um in kurzer Zeit Tausende oder sogar Millionen von Substanzen auf eine bestimmte Wirkung zu testen. Aber auch viele universitäre Arbeitsgruppen weltweit suchen und testen Substanzen, um Erkrankungen wie Mukoviszidose behandelbar zu machen. Das automatisierte Testen großer Substanzsammlungen führt jedoch in den meisten Fällen dazu, dass der Wirkmechanismus aktiver Substanzen unklar bleibt. Diesen zu kennen kann jedoch hilfreich in der weiteren Entwicklung des Medikaments sowie der Suche nach ähnlichen Wirkstoffen sein.
Datenbank CandActCFTR trägt Daten aus Substanz-Screenings zusammen
Einen Durchblick zu erlangen, was bereits getestet wurde und mit welchem Ergebnis oder auch das Vergleichen von Daten aus verschiedenen Ansätzen, ist für den einzelnen Forscher fast nicht mehr möglich, denn das würde bedeuten, Hunderte von Fachpublikationen zu kennen und deren Inhalte zu verknüpfen. Ein von der DFG gefördertes Projekt unter Leitung von Dr. Manuel Nietert aus Göttingen und PD Dr. Frauke Stanke aus Hannover bietet Abhilfe: Am Beispiel der Mukoviszidose-Forschung wurden Daten aus verschiedenen Quellen, die hinsichtlich der CFTR-Funktion untersucht wurden, in der Datenbank CandActCFTR zusammengetragen und für Recherchen aufbereitet. Schnittstellen zu Chemie-Datenbanken erlauben Verknüpfungen zu weiteren Informationen, z. B. zur chemischen Struktur und möglichen Synonymen – die Liste der verschiedenen Namen für die gleiche Substanz ist dabei meist überraschend lang.
Um Missverständnissen vorzubeugen, ist es daher wichtig, auch eindeutige Bezeichnungen für Substanzen zu verwenden. Dies geschieht in CandActCFTR über die SMILES und InChIKey Strukturcodes. CandActCFTR enthält aktuell Daten zu 3.114 verschiedenen chemischen Substanzen (und 268.914 Synonymen) aus 111 einzelnen Fachpublikationen, die, sofern bekannt, nach ihrer Wirkungsweise und Interaktion mit CFTR kategorisiert sind. Und das ist erst der Anfang, denn die Arbeitsgruppe um Dr. Manuel Nietert arbeitet daran, die Datenbank kontinuierlich zu ergänzen, entsprechende Kooperationen entstehen derzeit (Bei Interesse Kontakt: CandActCFTR(at)medizin.uni-goettingen.de).
Auch vermeintlich nutzlose Daten zu Substanzen, die keinen Effekt auf den CFTR-Kanal haben, sind dabei wertvoll für die CF-Forschungs-Community. Nur so können unnötige Mehrfachtestungen verhindert und Substanzklassen ausgeschlossen werden, oder auch ein weiterer Puzzlestein zum besseren Verständnis der Mechanismen einer CFTR-Aktivierung gewonnen werden.
Die Datenbank ist frei zugänglich und eine Fachpublikation zu der CandActCFTR-Datenbank liegt inzwischen vor (siehe unten).
Zur Datenbank
Projektziel ist die Identifikation von CFTR-modulierenden Wirkstoffkombinationen
Der Aufbau der CandActCFTR-Datenbank ist Mittel zum Zweck. Das Ziel des Projekts ist die Identifizierung von Substanzen, die alleine oder in Kombination bei der Reifung des CFTR-Protein helfen können oder es aktivieren. Um dieses Projektziel zu erreichen, ist es wichtig, Informationen zur Wirkungsweise von Substanzen zu kennen – schließlich ist der Weg vom CFTR-Gen bis zum fertigen CFTR-Kanal in der Zellmembran lang und bietet verschiedene Stellen für einen therapeutischen Angriffspunkt. Insbesondere für die Entwicklung von Wirkstoffkombinationen, deren Effekte sich gegenseitig synergistisch verstärken, sind die jeweiligen Wirkungsweisen von großem Interesse.
Liza Vinhoven (Göttingen) hat das aktuelle Wissen über den Lebenszyklus des CFTR-Proteins in einem mensch- und computerlesbaren Modell zusammengetragen. Das systembiologische Modell ist als Software-Tool unter dem Namen CFTR Lifecycle Map wissenschaftlich publiziert (siehe unten) und steht allen Forschern frei zur Verfügung. Aktuell sind 170 verschiedene Stellen auf molekularer Ebene beschrieben, für die CF-relevante Reaktionen/therapeutische Eingriffe in den dafür ausgewerteten 221 wissenschaftlichen Publikationen beschrieben sind. Auch hier gilt, dass die Aussagekraft des Modells mit der Zahl der eingespeisten Daten steigt. Ergänzungen werden kontinuierlich vorgenommen.
Zur CFTR Lifecycle Map
Momentan werden Datenbank und die CFTR Life Cycle Map verknüpft. Hierdurch sollen Wirkmechanismen von Substanzen in der Datenbank anhand des Modells aufgeklärt werden und potentielle neue Wirkstoffgruppen sowie deren Ziele in der Zelle identifiziert werden. Zu diesem Zweck wird auf vorhandenes Wissen aus Datenbanken zu Wirkstoff-Protein-Interaktionen zurückgegriffen, aber auch virtuelle, computerbasierte Screenings werden durchgeführt, um etwaige Interaktionen zwischen Substanzen und Zielproteinen zu ermitteln.
Das Projekt CandActCFTR soll mit der Datenbank und der Life Cycle Map helfen, CFTR-Substanz-Screening-Daten zusammenzutragen und zelluläre Reaktionen vom Gen bis zum funktionierenden CFTR-Kanal sichtbar zu machen. Beide Tools sollen zukünftig helfen, Kombinationen von CFTR-Modulatoren zu identifizieren, mit denen Fehler an verschiedenen Stellen auf dem Weg der CFTR-Herstellung – je nach Mutation – medikamentös behandelt werden können. Letztendlich können diese Wirkstoffkombinationen dann anhand von Zellmodellen im Labor auf ihre tatsächliche Wirksamkeit hin untersucht werden.
Das CandActCFTR-Projekt wird durch die DFG gefördert.
Pressekontakt:
Mukoviszidose e.V.
Carola Wetzstein
Telefon: +49 (0)228 9 87 80-22
Mobil: +49 (0)171 9582 382
E-Mail: CWetzstein@muko.info
Dr. Manuel Nietert: manuel.nietert(at)med.uni-goettingen.de
Liza Vinhoven: liza.vinhoven(at)med.uni-goettingen.de
Telefon (beide): +49 (0)551 3914 920
Nietert M.; Vinhoven L.; Auer F.; Hafkemeyer S.; Stanke F.: Comprehensive analysis of chemical structures that have been tested as CFTR activating substances in a publicly available database CandActCFTR, Frontiers in Pharmacology, 2021. https://doi.org/10.3389/fphar.2021.689205
Vinhoven L.; Stanke F.; Hafkemeyer S.; Nietert M.M.: CFTR Lifecycle Map - A Systems Medicine Model of CFTR Maturation to Predict Possible Active Compound Combinations. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22(14), 7590.
Vinhoven L.; Voskamp M.; Nietert M.M.: Mapping Compound Databases to Disease Maps - A MINERVA Plugin for CandActBase. J. Pers. Med. 2021, 11, 1072.
https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/315063128?context=projekt&task=showDeta...; Projektvorstellung auf der Website der DFG
Erklärvideo zur Datenbank auf Deutsch
Merkmale dieser Pressemitteilung:
Journalisten, Wissenschaftler
Informationstechnik, Medizin
überregional
Forschungs- / Wissenstransfer, Forschungsprojekte
Deutsch
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