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Eine Studie, die auf dem DGN-Kongress in der Session „Hot Topics“ am 11.11.2023 vorgestellt wird, identifizierte erstmals unterschiedliche Verlaufstypen des M. Parkinson, deren Generalisierbarkeit auf externe Kohorten nachgewiesen werden konnte. In einem datengesteuerten Ansatz konnte mit Hilfe von neuartigen Methoden der Künstlichen Intelligenz in drei großen prospektiven Parkinson-Längsschnittkohorten ein schnell und ein langsam progredienter Verlaufstyp herausgearbeitet werden. Anhand der klinischen Ausgangsdaten konnte der Subtyp vorhergesagt werden. Die Studienergebnisse könnten künftig für bessere Studiendesigns und auch für individualisierte Therapieentscheidungen genutzt werden.
Die Parkinson-Krankheit (PD) ist eine der häufigen, chronischen neurodegenerativen Erkrankungen. Seit Jahren nehmen Inzidenz und Prävalenz weltweit zu – in Deutschland leben aktuell ca. 250.000-300.000Betroffene [1] und es wird von einer Verdoppelung dieser Zahl innerhalb der nächsten Jahrzehnte ausgegangen. Obwohl immer mehr Details der molekularen Pathomechanismen verstanden werden, ist die PD bisher nicht heilbar und nur symptomatisch, nicht jedoch kausal behandelbar.
Der Verlauf der PD ist interindividuell sehr variabel. Die Heterogenität des Krankheitsbildes erschwert die Prognoseabschätzung für den Einzelnen und erfordert für Studien eine hohe Patientenzahl, um allen Varianten statistisch ausreichend gerecht zu werden. Diese Heterogenität lässt auf die Existenz von PD-Subtypen schließen, die möglicherweise sogar aus biologischen Gründen unterschiedliche Therapieansätze benötigen. Das wiederum könnte erklären, warum immer wieder Therapiestudien negativ ausfallen. Mehrere Arbeitsgruppen versuchen daher, PD-Subtypen zu definieren, z.B. anhand des motorischen Phänotyps und klinischer Merkmale (wie Erkrankungsalter oder Demenzbeginn). Das „Brain-First-“ vs. „Body-First“-Konzept betont beispielsweise, dass die Parkinson-typischen α-Synuclein-Ablagerungen verschiedene Ursprungsorte haben können und sich unterschiedlich ausbreiten. Andere Ansätze identifizierten Subtypen mithilfe datengesteuerter Methoden und maschinellem Lernen, was den Vorteil hat, dass sie komplexere Muster aus multivariaten Daten erfassen und hypothesenfrei sind. Bisherige Studien basierten meist auf Querschnittsdaten und berücksichtigten dabei nicht den fortschreitenden Verlauf der Erkrankung.
Eine aktuelle, noch nicht peer-gereviewte Studie [2] aus Deutschland nutzte multimodale longitudinale Daten (von drei großen PD-Kohorten) und maschinelles Lernen, um stabile PD-Verlaufstypen zu identifizieren. Die Patientinnen und Patienten (n=1.124) wurden auf einer einheitlichen Zeitskala des Krankheitsverlaufs statistisch synchronisiert (um eine Datenverzerrung, z.B. durch Unsicherheit des Diagnosezeitpunktes zu verhindern). Anschließend wurde mit neuartigen Methoden der künstlichen Intelligenz in jeder Kohorte anhand von unterschiedlichen Merkmalmustern ein schnell und ein langsam voranschreitender Verlaufstyp herausgearbeitet. Die beiden Verlaufstypen wurden anhand klinischer Scores (mit Fokus auf den motorischen und nichtmotorischen Symptomverlauf, Therapieansprechen und Mortalität), DaTSCAN-Bildgebung und Biomarkern aus der digitalen Ganganalyse charakterisiert. In allen untersuchten Merkmalen zeigten sich dabei unterschiedliche Progressionsmuster. In neu entwickelten Prädiktionsmodellen konnte der Verlaufstyp aus den initialen Krankheitsmerkmalen mit einer robusten Leistung (ROC-AUC bis zu 0,79) vorhergesagt werden. Eine umfassende externe Validierung in weiteren, sehr unterschiedlichen Kohorten bestätigte die Generalisierbarkeit der Ergebnisse. Simulationen mit den Vorhersagemodellen zeigten weiter, dass die Anreicherung klinischer Studienkohorten mit Erkrankten vom schnellem Verlaufstyp auf der Basis von Ausgangsmerkmalen die statistisch erforderliche Kohortengröße um 43% reduzieren und die Aussagekraft erhöhen kann.
Interessanterweise passen die Ergebnisse dieses hypothesenfreien, datengesteuerten Ansatzes, so das Autorenteam, zum Subtypen-Konzept „Brain-First-“/„Body-First“, das möglicherweise eine biologische Erklärung für zwei Subtypenunterschiede liefert. So ähnelt der schnell progrediente Verlaufstyp dem „Body-First“-Subtyp, mit einem höheren Anteil an Gangstörungen und der weitgehend Parkinson-spezifischen REM-Schlaf-Verhaltensstörungen (RBD), schwereren nichtmotorischen Symptome, mehr Hyposmien und frühen kognitive Störungen. Der langsam fortschreitende Verlaufstyp ähnelt dem „Brain-First“-Subtyp mit initial stärker asymmetrischer Krankheitsausprägung und erst im Verlauf auftretender RBD. Vergleichbare Übereinstimmungen gab es bei den DaTSCAN-Bildern.
„Die Ergebnisse der Studie verbessern nicht nur unser Verständnis der biologischen Heterogenität der Parkinson-Krankheit bzw. deren Verlauf“, so Dr. Tom Hähnel, Dresden, Erstautor der Studie, „sondern sie zeigen auch beispielsweise das Potenzial einer (prinzipiell zuhause durchführbaren) digitalen, sensorbasierten Ganganalyse zur motorischen Symptomobjektivierung für ein Verlaufs- und Therapiemonitoring – so könnten Medikamentendosierungen frühzeitig individuell angepasst werden. Auch die Optimierung des klinischen Studiendesigns könnte letztendlich unseren Patientinnen und Patienten zugutekommen, denn durch Berücksichtigung der Subtypen und entsprechende zahlenmäßige Anreicherung klinischer Studienkohorten kann die Effektivität neuer Therapien in Zukunft besser und schneller überprüft werden.“
[1] Deutsche Parkinson Vereinigung: https://www.parkinson-vereinigung.de/die-krankheit/haeufigkeit.html
[2] Hähnel T, Raschka T, Sapienza S, Klucken J, Glaab E, Corvol JC, Falkenburger B, Fröhlich H. Progression Subtypes in Parkinson’s Disease: A Data-driven Multi-Cohort Analysis. doi: https://doi.org/10.1101/2023.10.12.23296943
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